一种制备群多普利的新工艺制造技术

本发明专利技术涉及一种制备抗高血压药物群多普利的新工艺。该工艺采用催化转移氢化的方法制备群多普利，能够避免因使用氢气、高压釜进行高压反应而引起的技术和安全方面的问题，具有无需特殊设备，操作简便易行，收率稳定可靠，易于工业化生产等优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，涉及一种制备群多普利的新工艺，具体说来涉及应用转移催化氢化方法制备抗高血压药物群多普利的新方法。
技术介绍
流行病学调查表明，高血压的发病率逐年上升，其对人类健康生活及社会医疗体系带来的危害也愈加严重。抗高血压药物的研究多年来一直是药学及相关学科研究者关注的重点。群多普利是由雅培公司最早开发的ACE抑制剂，用于原发性高血压的治疗，具有疗效确切、不良反应发生率较低等优势。专利US4933361最早报道了群多普利及其制备方法，其后US5744496、US2004220252、WO2006014916等也报道了群多普利的制备工艺关于的是，纵观已有工艺，关注的重点多在于其中间体吲哚羧酸的制备，问题在于，最后都要通过高压氢化还原反应制备群多普利，均需用到高压釜、氢气等昂贵的特殊设备及材料，并且可能带来安全问题。这在一定程度上限制着群多普利的原料药制造成本降低空间，从而增加了患者的治疗费用。转移催化氢化方法系用环己烯、肼、甲酸、四氢吡咯等为供氢体，用Raney-Ni、铂、钯碳等作为催化剂，在合适的溶剂中、适宜温度下反应，利用反应生成的氢进行还原反应，具有操作简便、成本低廉、无设备要求等优点。
技术实现思路
本专利技术的目的在于，提供一种制备群多普利的新工艺，其核心在于利用转移催化氢化方法制备群多普利，具有无特殊设备要求，操作简便、成本低廉、易于实现工业化生产的特点。本专利技术专利内容可以通过以下技术方案来实现：以现有工艺制得(2S，3aR，7aS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]氨基]-1-氧代丙基]八氢-1-吲哚-2-羧酸酯(下文简称羧酸酯)。适当溶剂中，加入催化剂、供氢体、以及羧酸酯，在一定温度下反应脱去苄基，得到(2S，3aR，7aS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]氨基]-1-氧代丙基]八氢-1-吲哚-2-羧酸)，即群多普利。该反应可以在Raney-Ni、铂、钯碳催化或下进行。所述供氢体，就该反应而言，可以是甲酸、甲酸铵、环己烯、环己二烯、肼、四氢化萘、四氢吡咯等及其它常用试剂，优选甲酸、甲酸铵、环己烯、水合肼。所述溶剂可以是乙醇、甲醇、异丙醇、止丙醇、止丁醇、异丁醇及苯、甲苯、氯苯等中的一种或几种的组合。该反应可以在0-150℃范围内进行。反应完毕之后，可以依本领域技术人员熟知之后处理手段如过滤、浓缩、柱层析、重结晶等，制得符合质量要求的群多普利。具体实施方式以下具体实施例仅为实现对本专利技术的进一步说明，但不应被理解为本专利技术的任何限制。实施例1：羧酸苄酯的制备将化合物苄基(2S，3aR，7aS)-1H-八氢吲哚-2-羧酸盐酸盐25.0g溶于500ml的二氯甲烷中，用20％的碳酸氢钠水溶液调至pH10-12，分液，二氯甲烷洗涤水层，合并有机层并干燥、过滤完全。向残渣中加入400ml二氯甲烷、22g N-[(S)-1-(乙氧羰基)苯丙基]-(S)丙氨酸、8g1-羟基苯并三唑、20g N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)，50℃反应4h，滤去不溶物，滤液洗涤后行干燥、过滤。滤液浓缩完全，得羧酸苄酯44g。实施例2：群多普利的制备将实施例1中所得到的羧酸苄酯44.0g溶于500ml乙醇，加入甲酸铵8.0g、镍10g，回流反应1h，过滤，滤液浓缩至干，加入200ml二氯甲烷溶解，饱和氯化钠溶液50ml洗涤3次，干燥，过滤，滤液浓缩至干，残余物加入乙醇-异丙醚溶液100ml，搅拌析晶，过滤、干燥得群多普利21.3g(HPLC纯度大于90％)。重结晶制得群多普利18g(HPLC纯度大于99％)。实施例3：群多普利的制备将实施例1中所得到的羧酸苄酯44.0g溶于300ml乙醇，加入甲酸6.0g，加热至45℃，搅拌30分钟，再加入10g的钯碳(10％)，回流反应1h，过滤，滤液浓缩至干，加入200ml二氯甲烷溶解，饱和氯化钠溶液100ml洗涤3次，二氯甲烷层用20g无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，残余物加入乙醇-异丙醚溶液100ml，析晶，过滤，所得白色固体物重结晶，得群多普利17.5g。实施例4：群多普利的制备将实施例1中所得到羧酸苄酯42.0g溶于300ml无水乙醇，再加入水合肼4.8g，10g铂，回流状态反应2h，过滤，滤液浓缩至干，加入二氯甲烷溶解，无水硫酸镁干燥，滤液浓缩至干，残余物加入乙醇-异丙醚析晶，过滤，所得白色固体物重结晶，得群多普利18.7g。实施例5：群多普利的制备将实施例1中所得到的羧酸苄酯42.0g溶于250ml异丙醇，加入甲酸铵8.0g，加热回流，再加入10g的镍，回流反应4h，过滤，滤液浓缩至干，加入200ml二氯甲烷溶解，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，残余物加入乙醇-异丙醚溶液100ml，析晶，过滤，所得白色固体物重结晶，得群多普利19.4g。实施例6：群多普利的制备将实施例1中所得到羧酸苄酯42.0g溶于250ml异丙醇，加入甲酸6.0g，搅拌，再加入10g的10％钯碳，回流反应1h，过滤，滤液浓缩至干，加入200ml二氯甲烷溶解，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，残余物加入乙醇-异丙醚溶液100ml，析晶，过滤，所得白色固体物重结晶，得群多普利18.2g。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备群多普利的新工艺，其特征在于通过催化转移氢化的方法制备群多普利。
2.如权利要求1所述的新工艺，其特征在于以Raney-Ni、铂、钯碳为催化剂。
3.如权利要求1所述的新工艺，其特征在于以甲酸、甲酸铵、环己烯、环己二烯、肼、四氢化萘、四氢
吡咯等为供氢体。
4.如权利要求1所述的新工艺，其特征在于反应可以在短链醇类如乙醇、甲醇、异丙醇、正丙醇、正丁
醇、异丁醇及苯、甲苯、氯苯等溶剂中进行。
5.如权利要求1所述的新工艺，其特征在于反应温度位于0-150℃之间。
6.如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：马继文，罗清，孙传勇，
申请(专利权)人：武汉海鹏医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：