本发明专利技术涉及腺苷酸环化酶相关蛋白(CAP1)作为免疫调节靶标的应用。更具体而言，本发明专利技术涉及与CAP1相互作用并结合其的化合物(特别是抗-CAP1抗体)，和/或CAP1分子或其任何片段在通过调节Th1/Th2平衡而治疗免疫相关病症中的应用。本发明专利技术还提供与CAP1相互作用的免疫调节化合物的筛选方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及腺苷酸环化酶相关蛋白(CAPl)作为免疫调节靶标的应用。更具体而言，本专利技术涉及CAPl或与CAPl相互作用的化合物在用于治疗免疫病症的组合物和方法中的应用。
技术介绍
本申请中提及的所有出版文献都通过援引完整地并入本文中，包括其中所引用的所有参考文献。结核分枝杆菌(MycobacteriumTuberculosis)的65kDa热休克蛋白(HSP65)在自身免疫性关节炎的发病机理中起重要作用。其效果在佐剂性关节炎(AA)的实验模型中得到了良好的例证。通过皮内接种悬浮在弗氏佐剂中的热灭活的分枝杆菌，可以在诸如Lewis 或Wistar等大鼠的易感近交系中诱导AA。可以通过对HSP65的180 188残基有反应性的 T 细胞克隆来被动转移 AA(Holoshitz，J.等，Science 219:56-58(1983))。已有证据报道抵御疾病的保护可能归因于对HSP65的细胞应答(Lider， 0.等,Proc. Natl. Acad. Sci. 84 4577-4580 (1987) ；Moudgil, K.等,J. Exp. Med. 185 1307-1316(1997))，这表示该蛋白具有参与发病机理和抗性获得的不同表位。本专利技术人之前已揭示，对AA的抗性还可以通过针对HSP65的抗体来赋予，并且可以通过向易患关节炎的大鼠静脉内输注来自抗关节炎品系的免疫球蛋白来被动转移(Ulmansky，R.和 Y. Naparstek, Eur. J. Immunol. 25 :952_957 (1995))。进一步的分析明确了抗-HSP 保护性抗体对氨基酸残基31 46(称为肽-6，并且也由SEQ ID NO. 1表示)的表位特异性 (Ulmansky, R.和 Y. Naparstek, J. Immunol. 168 :6463_6469 (2002))。用此月太对 Lewis 大鼠进行的疫苗接种导致产生了针对整个分子的抗体以及针对疾病诱导的抗性。专利技术人之前已揭示，针对肽-6的多克隆抗体刺激外周血单个核细胞(PBMC)产生 IL-10 (Ulmansky (2002)，同上)。抗炎细胞因子IL-10在先天性免疫中起重要作用，主要是由于其使炎性应答受到抑制的抑制效果。由本专利技术人制造的单克隆的以及嵌合和人源化的抗-肽-6抗体(Proximab)显示可以通过与PBMC结合并刺激细胞分泌IL-10而保留这种保护性效果。现在本专利技术人还揭示针对肽-6的抗体不仅与肽_6相互作用，而且还与单核细胞 (monocyte)上的表面配体直接交叉反应，并且这种相互作用是理解这些抗体的作用机制的关键。在抗-肽_6抗体与单核细胞结合后，会激活引起细胞因子特别是IL-10的产生和分泌增加的信号转导途径，IL-10作为抗炎细胞因子削弱并抑制炎性过程，从而引起改善和治疗炎性病症。这会使诸如肿瘤坏死因子α (THF-α)等促炎Thl细胞因子与诸如IL-10等抗炎Th2细胞因子间的平衡发生倾斜。因此本专利技术人已揭示，抗_肽_6抗体的使Thl/Th2 平衡偏向Th2抗炎应答的调节作用可以用于治疗炎性病症。如本专利技术所指出，抗-肽-6抗体的细胞靶标是CAPl蛋白。环化酶相关蛋白(CAP)在进化上是保守蛋白，其在调控肌动蛋白细胞骨架和信号转导途径中起作用。哺乳动物具有两个CAP基因，编码相关的CAPl和CAP2。CAPl显示出广范的组织分布，而CAP2仅在脑、 心脏及骨骼肌和皮肤中显著表达。人CAPl的cDNA已经被鉴定和克隆，并显示出编码与酵母CAP蛋白同源的具有475个氨基酸的蛋白。最初的CAP是作为酿酒酵母的腺苷酸环化酶复合体的组分被分离出的，所述复合体是营养信号传导过程中的Ras/环AMP途径的效应子。CAP是多功能分子，包含参与若干功能的结构域。NH2端对于针对激活的RAS蛋白的细胞应答性而言是必要且充分的，而COOH 端对正常的细胞形态和生长控制而言是必需的。在酵母中进行的遗传学研究暗示CAP与囊泡运输和内吞作用有关。CAP在多细胞生物中起发育上的作用，对果蝇属的研究已表明肌动蛋白细胞骨架在眼发育过程中和在建立卵母细胞极性中的重要性。人CAPl是肌动蛋白-丝切蛋白(cofilin)复合体的组分。人CAP是双功能蛋白， 其具有与Ras-应答性腺苷酸环化酶结合的N端结构域和抑制肌动蛋白聚合的C端结构域。 据观察，CAPl及其C端结构域可以促进肌丝在倒刺端(barbed end)的延伸并刺激球状(G) (单体)肌动蛋白亚基上的ADT-ATP交换，即容易地使聚合性G-肌动蛋白再生的过程。本专利技术首次揭示出抗-肽-6抗体与CAPl分子的直接相互作用会导致可能通过 cAMP依赖性蛋白激酶而诱导IL-10的表达，所述相互作用反映出CAPl作为关键要素参与该新途径。这些发现提供了这样一种可能使用CAPl作为对该特定途径进行免疫调节的靶标。此外，抗-CAPl抗体显示出诱导IL-10的表达，从而表明了使用CAPl结合化合物作为免疫调节剂的可行性。 因此，本专利技术的目标在于提供与CAPl特异性地结合并相互作用的化合物在用于治疗免疫相关病症的方法和组合物中的应用。本专利技术的另一目标在于提供CAPl及其任何片段作为免疫调节化合物的应用。在又一目标中，本专利技术提供CAPl在用于鉴定免疫调节化合物的筛选方法中的应用。此类化合物可以用于调节患有免疫相关病症的受试对象中的Thl/Th2平衡。本专利技术的这些目标或其它目标将随着说明的进行而变得明显。
技术实现思路
在第一方面，本专利技术涉及用于调节有需要的受试对象中的Thl/Th2平衡的组合物。本专利技术的组合物包含免疫调节有效量的下述(a)和/或(b)中的至少一种或其任意组合作为活性成分(a)与腺苷酸环化酶相关蛋白(CAPl)相互作用的化合物；(b)CAPl或其任何片段、变体、衍生物、同源物和突变物。本专利技术的组合物还可选地包含药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。根据一个具体实施方式，本专利技术的组合物包含治疗有效量的抗-CAPl抗体作为活性成分。本专利技术还提供治疗组合物，所述组合物用于通过调节有需要的受试对象中的Thl/ Th2平衡而治疗、预防、改善或推迟免疫相关病症的发作。本专利技术的治疗组合物包含免疫调节有效量的下述(a)和/或(b)中的至少一种或其任意组合作为活性成分(a)与腺苷酸环化酶相关蛋白(CAPl)相互作用的化合物；(b)CAPl或其任何片段、变体、衍生物、同源物和突变物。该组合物还可选地包含药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。本专利技术的另一方面涉及用于治疗、预防、改善或推迟有需要的受试对象中的免疫相关病症的发作的方法。本专利技术的方法包括对所述受试对象施用治疗有效量的下述(a)和 /或(b)中的至少一种或者其任意组合或包含其的任意组合物的步骤(a)与腺苷酸环化酶相关蛋白(CAPl)相互作用的化合物；(b)CAPl或其任何片段、变体、衍生物、同源物和突变物。在另一方面，本专利技术涉及治疗有效量的下述(a)和/或(b)中的至少一种或其任意组合在制备用于治疗免疫相关病症的组合物中的应用(a)与腺苷酸环化酶相关蛋白 (CAPl)相互作用的化合物；(b)CAPl或其任何片段、变体、衍生物、同源物和突变物。在第五方面，本专利技术提供腺苷酸环本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：雅各布·纳帕斯塔克，E·莫里姆，
申请(专利权)人：普罗塔布有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。