式Ⅰ的Ｎ－取代的吲哚－３－乙醛酰胺类化合物， ＊＊＊ Ⅰ 及其酸加成盐， 其中的基团Ｒ、Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｚ具有如下含义： Ｒ＝氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基，其中的烷基可被苯基单取代或多取代，所述苯基本身可以被卤素、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）－环烷基、羧基、用（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－链烷醇酯化的羧基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、苄氧基和苄基单取代或多取代，所述苄基在其苯基部分被（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、卤原子或三氟甲基单取代或多取代； Ｒ↓［１］ 可以是被（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷氧基、羟基、苄氧基、硝基、氨基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷氨基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷氧羰基氨基、羧基或被（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－链烷醇酯化的羧基单取代或多取代的苯环，或是式Ⅱ的吡啶结构， ＊＊＊ Ⅱ 其中，所述吡啶结构可以连接在环碳原子２、３或４上并且可以被取代基Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］取代；Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］可以相同或不同，可以是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）－环烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷氧基、硝基、氨基、羟基、卤素、三氟甲基、乙氧羰基氨基和其中的烷基部分含有１－４个碳原子的羧基烷氧基； Ｒ↓［１］ 还可以是２－或４－嘧啶基杂环或吡啶基甲基，其中的ＣＨ↓［２］可以位于２－、３－或４－位，其中的２－嘧啶基环还可以被甲基单取代或多取代，此外还可以是被（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、卤素、硝基、氨基和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷氨基取代的２－、３－和４－喹啉基结构，或是２－、３－和４－喹啉基甲基，其中吡啶基甲基和喹啉基甲基的环碳原子可以被（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷氧基、硝基、氨基和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷氧羰基氨基取代； Ｒ↓［１］在Ｒ为氢或苄基的情况下还可以是天然或合成氨基酸的酰基，例如α－甘氨酰基、α－肌氨酰基、α－丙氨酰、α－亮氨酰基、α－异亮氨酰基、α－丝氨酰基、α－苯丙氨酰基、α－组氨酰基、α－脯氨酰基、α－精氨酰基、α－赖氨酰基、α－天冬酰胺酰和α－谷氨酰基，其中各氨基酸的氨基可以是未保护或保护形式的；氨基功能基保护基可以是苄酯基（Ｚ基团）、叔丁氧羰基（ＢＯＣ基团）或乙酰基，当Ｒ↓［１］是天冬酰胺酰或谷氨酰基时，其第二个未结合的羧基是游离的羧基或是与Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－链烷醇形成的酯…。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
吲哚-3-乙醛酰胺类化合物具有多种用途，可用作药物活性化合物以及在药物化学中用作合成原料。专利申请NL6502481记载了具有抗炎和解热作用以及镇痛活性的化合物。英国专利GB1028812提到了具有镇痛、抗惊厥和β-肾上腺素能活性的吲哚基-3-乙醛酸衍生物及其酰胺。G.Domschke等(通讯(Ber.)194,2353(1961))记载了3-吲哚基乙醛酰胺类化合物但未描述该化合物的药理学特征。E.Walton等，在药物化学杂志(J.Med.Chem.)11,1252(1968)报道了对磷酸甘油脱氢酶和乳酸脱氢酶有抑制活性的吲哚基-3-乙醛酸衍生物。欧洲专利说明书EP0675110A1记载了1H-吲哚-3-乙醛酰胺类化合物，该化合物是sPLA2抑制剂，可用于治疗脓毒性休克、胰腺炎、过敏性鼻炎以及类风湿性关节炎。本专利技术的目的是提供一种具有抗哮喘和免疫调节作用的、新的吲哚基-3-乙醛酸化合物系列。此外还描述这些化合物的制备方法以及将新的化合物转变成药物的制药方法及其剂型。本专利技术涉及通式Ⅰ的化合物， 式Ⅰ其中的基团R、R1、R2、R3、R4、Z具有如下含义R= 氢、(C1-C6)-烷基，其中的烷基可被苯基单取代或多取代，所述苯基本身可以被卤素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羧基、用(C1-C6)-链烷醇酯化的羧基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、苄氧基和苄基单取代或多取代，所述苄基在其苯基部分被(C1-C6)-烷基、卤原子或三氟甲基单取代或多取代；R1可以是被(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、羟基、苄氧基、硝基、氨基、(C1-C6)-烷氨基、(C1-C6)-烷氧羰基氨基、羧基或被(C1-C6)-链烷醇酯化的羧基单取代或多取代的苯环，或是式Ⅱ的吡啶结构， 式Ⅱ其中，所述吡啶结构可以连接在环碳原子2、3或4上并且可以被取代基R5和R6取代。R5和R6可以相同或不同，可以是(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C6)-烷氧基、硝基、氨基、羟基、卤素、三氟甲基、乙氧羰基氨基和其中的烷基部分含有1-4个碳原子的羧基烷氧基；R1还可以是2-或4-嘧啶基杂环或吡啶基甲基，其中的CH2可以位于2-、3-或4-位，其中的2-嘧啶基还可以被甲基单取代或多取代，此外还可以是被(C1-C6)-烷基、卤素、硝基、氨基和(C1-C6)-烷氨基取代的2-、3-和4-喹啉基结构，或是2-、3-和4-喹啉基甲基，其中吡啶基甲基和喹啉基甲基的环碳原子可以被(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、硝基、氨基和(C1-C6)-烷氧羰基氨基取代；R1在R是氢或苄基的情况下还可以是天然或合成氨基酸的酰基，例如α-甘氨酰基、α-肌氨酰基、α-丙氨酰、α-亮氨酰基、α-异亮氨酰基、α-丝氨酰基、α-苯丙氨酰基、α-组氨酰基、α-脯氨酰基、α-精氨酰基、α-赖氨酰基、α-天冬酰胺酰(α-asparagyl)和α-谷氨酰基，其中各氨基酸的氨基可以是未保护或保护形式的，氨基功能基保护基可以是苄酯基(Z基团)、叔丁氧羰基(BOC基团)或乙酰基。当R1是天冬酰胺酰或谷氨酰基时，其第二个未结合的羧基是游离的羧基或是与C1-C6-链烷醇形成的酯的形式，例如甲酯、乙酯或叔丁酯。R1还可以是烯丙氨基羰基-2-甲基丙-1-基。如果R1是氨基亚烷基，R和R1与它们所连接的氮原子合在一起还可以形成式Ⅲ的哌嗪环或高哌嗪(homopiperazine)环，其中 式ⅢR7是烷基、可被(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤素、硝基、氨基、(C1-C6)-烷氨基、二苯甲基和二-对-氟二苯甲基(Bis-p-fluorbenzylhydryl)单取代或多取代的苯环。R2可以是氢或(C1-C6)-烷基，其中的烷基可被卤素和苯基单取代或多取代，所述苯基又可以被卤素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羧基、用(C1-C6)-链烷醇酯化的羧基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基或苄氧基单取代或多取代。作为R2的(C1-C6)-烷基还可以被2-喹啉基和2-、3-和4-吡啶基取代，所述喹啉基和吡啶基又可以被卤素、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基单取代或多取代。R2还可以是芳酰基，其中该基团所基于的芳基部分是苯环，其可以被卤素、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、羧基、用(C1-C6)-链烷醇酯化的羧基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基或苄氧基单取代或多取代。R3和R4可以相同或不同并且可以是氢、羟基、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C6)-链烷酰基、(C1-C6)-烷氧基、卤素和苄氧基。R3和R4还可以是硝基、氨基、(C1-C4)-单-或二烷基-取代的氨基、(C1-C3)-烷氧羰基氨基或(C1-C3)-烷氧羰基氨基-(C1-C3)-烷基。Z 是O或S。应当理解，基团R、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中的烷基、链烷醇、烷氧基或烷基氨基是指“直链”和“支链”的烷基，其中“直链烷基”可以是例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基，“支链烷基”是指例如异丙基或叔丁基。“环烷基”应理解为是指例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。术语“烷氧基”表示例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基、异丁氧基或戊氧基。本专利技术的化合物还可以是酸加成盐的形式，例如无机酸如盐酸、硫酸、磷酸的盐；有机酸如乙酸、乳酸、丙二酸、马来酸、富马酸、葡糖酸、葡糖醛酸、柠檬酸、扑酸(embonic acid)、甲磺酸、三氟乙酸和琥珀酸的盐。式Ⅰ化合物及其盐均具有生物学活性。可将式Ⅰ化合物以游离的形式或与生理可耐受的酸形成的盐的形式给药。可以通过口服、胃肠外、静脉内、透皮或吸入给药。本专利技术还涉及药物制剂，该药物制剂含有至少一种式Ⅰ化合物或其与生理可耐受的无机或有机酸形成的盐，如需要，还可含有可药用的赋形剂和/或稀释剂或辅剂。适宜的给药形式包括，例如片剂、包衣片、胶囊、溶液剂或安瓿、栓剂、贴剂、可以吸入的散剂、混悬剂、霜剂和软膏。在以下药理学模型中，本专利技术的化合物对例如移植、牛皮癣、类风湿性关节炎和慢性多关节炎等疾病具有良好的抗哮喘、抗过敏和免疫抑制/免疫调节作用对过敏原攻击24小时后豚鼠BAL中“晚期”嗜曙红细胞增多的抑制作用将雄性豚鼠(200-250g,Dunkin Hartley Shoe)通过皮下注射卵白蛋白(10μg卵白蛋白+1mg Al(OH)3)致敏并在2周后增强。用卵白蛋白增强1周后，使动物吸入卵白蛋白(0.5％浓度的溶液)20-30秒进行攻击。24小时后，施用超剂量的尿烷处死动物，放血并用2×5ml0.9％的生理盐水溶液进行支气管肺泡的灌洗(BAL)。收集灌洗液并以400g离心10分钟，将沉积物悬浮在1ml0.9％的生理盐水溶液中。用Becton Dickinson试验试剂盒5877染色后，通过显微镜在Neubauer室中对嗜曙红细胞进行计数。该试验试剂盒含有焰红染料B作为嗜曙红细胞的选择性染色剂。对各动物BAL中的嗜曙红细胞进行计数并用嗜曙红细胞(百万/动物)表示。测得各组的平均值和标准偏差。根据下式计算用试验物质处理的组中嗜曙红细胞的抑制百分本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：G·勒保特，C·曼修，B·库特彻，P·艾米格，S·斯茨伦伊，K·布鲁尼，
申请(专利权)人：ASTA药物股份公司，
类型：发明
国别省市：
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