【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有硝基脂肪酸的营养制品相关申请的交叉引用本申请要求2008年12月31日提交的标题为“含有硝基脂肪酸的营养制品 (Nutraceuticals Containing Nitro Fatty Acids) ” 的美国临时申请号 61/141,844 的优先权，其通过引用整体并入本文。政府利益不适用合作研究协议方不适用通过引用并入的以光盘递交的材料不适用
技术介绍
一氧化氮(NO)是一种内源产生的、亲脂的信号传递分子，其已经涉入血管内稳态的维持、氧自由基反应的调节、炎性细胞功能、翻译后蛋白修饰和基因表达的调节。另外，一氧化氮-衍生的物质表现出单独的且独特的药理学性质，具体地可以介导生物分子(例如不饱和脂肪酸)的氧化和硝化。不同的反应会产生能实现靶分子的协调氧化、亚硝化和硝化的产物。例如，一氧化氮可以与超氧化物((V)反应，产生过氧亚硝酸盐(0N00-)和它的共轭酸即过氧亚硝酸 (0Ν00Η)，它们中的后者可以经历均裂性断裂，形成二氧化氮(·Ν02)和羟自由基(·0Η)。 在某些情况下，生物条件可以有利于0Ν00_与(X)2的反应，该反应产生亚硝基过氧碳酸盐 (ONOOCO2-),它通过均裂快速生成· NO2和碳酸(· C03_)根，或重排成N03_和C02。在炎症过程中，嗜中性粒细胞髓过氧化物酶和血红素蛋白诸如肌红蛋白和细胞色素c会催化亚硝酸盐(NO2-)向· NO2W H2O2-依赖性的氧化，导致生物分子氧化和硝化，这受到催化性的血红素蛋白的空间分布的影响。·Ν0与O2的反应也可以生成可以作为亚硝化和硝化的底物或反应物的产物。例如，·Ν0和O2的小分子半径、不带...
【技术保护点】
１．一种饮食添加物，其包含：富含一种或多种活化的脂肪酸的脂肪酸组分；和营养制品学上可接受的赋形剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US61/141,8442008年12月31日书限定。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本领域普通技术人员通常理解的相同含义。尽管可以使用与本文中描述的那些类似或等同的任意方法和材料来实践和测试本发明的实施方案，但是现在描述优选的方法、设备和材料。在本文中提及的所有公开内容通过引用整体并入。因此本文中的任何内容均不应被解读为承认本发明由于在先发明而晚于这些公开内容。还必须指出，如在本文中和在所附权利要求书中所使用的，除非上下文明确地另外指明，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代。因此，例如，提及的一个“细胞”表示一个或更多个细胞及本领域技术人员已知的其等同物等等。本文使用的术语“约”是指与其一起使用的数字的数值士 10%。因此，约50%是指在45% -55%的范围内。当与治疗剂一起使用时，“施用，，是指将治疗剂直接地施用进靶组织中或之上，或将药剂施用给患者，由此所述药剂积极地影响它靶向的组织。因而，当与硝化的脂质一起使用时，本文使用的术语“施用”可以包括、但不限于，将硝化的脂质全身地(例如，静脉内注射)提供给受试者，由此所述药剂到达靶组织。“施用”组合物可以如下实现通过例如注射、口服给药、局部给药，或通过这些方法与其它已知技术的组合。这样的组合技术包括加热、辐射、超声和使用递送剂。本文使用的术语“动物”包括、但不限于，人和非人脊椎动物，诸如野生的、驯养的和耕作动物。术语“改善”用于表示，本发明改变向其提供、应用或施用它的组织的特征和/或物理属性。术语“改善”也可以与患病状态一起使用，使得当患病状态被“改善”时，与患病状态有关的症状或身体特征减少、减轻或消除。术语“抑制”包括，施用本发明化合物来预防症状的发作、减轻症状、或消除疾病、病症或障碍。“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容，且对其受体无害。本文使用的“营养制品”通常是指提供生理益处(包括，疾病预防和健康促进)的天然的、生物活性的化合物，其可以用于增补饮食。使用生物工程方法，可以纯化或浓缩营养制品，且可以通过基因方法增强营养制品，其含有高水平的天然物质。营养制品的实例包括分离的营养素和草药产品，且通常含有至少一种下述成分维生素、矿物质、草药或其它植物制品、氨基酸、代谢物、组分、提取物或这些成分的组合。营养制品的普通实例包括胡萝卜素、麻黄、银杏、白毛茛、缬草、人参、绿茶提取物和紫锥花。本文所述的营养制品可以用于维持和支持例如，健康的关节、皮肤、眼和脑功能、心脏和循环系统、和一般健康。本文使用的术语“药剂”、“活性剂”、“治疗剂”是指用于治疗、防止、改善、预防或改善患者的不希望的病症或疾病的化合物或组合物。本发明的实施方案部分地涉及炎症、 肥胖症、肥胖相关疾病、代谢疾病、心血管和心脏相关疾病、脑血管和神经变性疾病、认知障碍、癌症或细胞异常增殖等的影响。组合物的“治疗有效量”或“有效量”是经计算会实现希望的作用(即，抑制、阻断或逆转细胞的活化、迁移或增殖)的预定量。本文所述方法预见到的活性包括适宜的医学治疗性和/或预防性处理，且本发明的组合物可以用于提供任一种所述病症的改善。也预见到，本文所述的组合物可以施用给未表现出症状、但是可能处于发展特定障碍危险中的健康受试者或个体。为了达到治疗和/或预防效果而根据本发明施用的化合物的具体剂量当然由病例的具体情况决定，该具体情况包括，例如，施用的化合物、给药途径、和要治疗的病症。但是，应该理解，选择的剂量范围无意以任何方式限制本发明的范围。本发明化合物的治疗有效量通常是这样的量，当在生理上可耐受的赋形剂组合物中施用时，它足以实现有效的全身浓度或在组织中的局部浓度。本文使用的术语“治疗”表示治疗性处理和预防性措施，其中目的是预防或减慢 (减少)不希望的生理病症、障碍或疾病，或得到有益的或希望的临床结果。为了本发明的目的，有益的或希望的结果包括、但不限于症状的减轻；病症、障碍或疾病的范围的减少； 病症、障碍或疾病的状态的稳定化(即，不恶化)；病症、障碍或疾病的发作的延迟或进展的减慢；病症、障碍或疾病状态的改善；和病症、障碍或疾病的可检测的或不可检测的缓解 (部分的或完全的)、或好转或改善。治疗包括，引起临床上显著的响应，而没有过度水平的副作用。治疗也包括，与没有接受治疗时的预期存活相比，延长的存活。在本文中和在所附权利要求书中使用的术语“富含”应当是指组合物或组合物的一部分包括这样的鉴别组分的浓度，其大于在该组合物中天然存在的该组分的量。例如， 关于活化的脂肪酸，富含活化的脂肪酸的组合物可以包含大于至少50ηΜ活化的脂肪酸。 因此，富含活化的脂肪酸的组合物可以是至少0.05% (按重量计算)活化的脂肪酸、至少0.1% (按重量计算)活化的脂肪酸、至少0.15% (按重量计算)活化的脂肪酸、至少 0. 25% (按重量计算)活化的脂肪酸、至少0.5% (按重量计算)活化的脂肪酸、至少1.0% (按重量计算)活化的脂肪酸、至少2% (按重量计算)活化的脂肪酸，以此类推。本文呈现的本发明的实施方案一般地涉及活化的脂肪酸，且具体地，涉及活化的不饱和脂肪酸。本文使用的“活化的脂肪酸”表示这样的脂肪酸，其具有至少一个共价地结合到脂肪酸的饱和或不饱和脂族链的碳上的吸电子基。这样的活化的脂肪酸可以在烃链的任意数目的位置处被任意数目的吸电子基取代，且吸电子基可以在双键处放置成顺式或反式构型，或在Sp3手性/立体中心处放置成R或S绝对立体化学。例如，在一个实施方案中，活化的脂肪酸可以具有一个吸电子基，且在另一个实施方案中，活化的脂肪酸可以沿着烃链在多个位置处被多个吸电子基取代。尽管本发明的活化的脂肪酸可以具有沿着脂族烃链放置在羧基端碳与末端甲基(ω)之间的任意碳处的吸电子基，在有些实施方案中，所述吸电子基可以位于离羧基端碳约1个碳内，和离末端甲基约1个碳内。在其它实施方案中，所述吸电子基可以位于羧基端碳和/或甲基末端碳的约3个碳内，且在其它实施方案中，所述吸电子基可以位于羧基端碳和/或甲基末端碳的约5个碳内。在某些实施方案中，所述吸电子基可以位于直接地连接到活化的脂肪酸的双键上的碳上，形成“吸电子乙烯基”基团。这样的乙烯基的吸电子基可以是在双键的任一侧上。 本发明的实施方案包括的脂肪酸可以具有一个或超过一个在脂族烃链的任意碳处的吸电子乙烯基，并且存在几种方式使不饱和脂肪酸可以具有一个吸电子基。在一个实施方案中， 活化的油酸(十八碳-9-烯酸)(它是在第6个(C-9)和第7个(C-10)碳之间含有一个双键(表示为“18:1”)的18碳ω-6脂肪酸)可以在C_9或C-IO处具有吸电子基。在另一个示例性的实施方案中，活化的亚油酸(十八碳-9，12-二烯酸)(它是在第6个(C-13)和第7个(C-12)碳之间和在第9个(C-10)和第10个(C-9)碳之间含有2个双键(表示为 “18:2”)的18碳ω-6脂肪酸)可以在C_9或C-IO或C-12或C-13处具有吸电子基。类似地，其它具有3、4、5、6或更多个双键的多不饱和脂肪酸可以在任意双键碳上的任一个位置处具有一个吸电子基，包括位置和吸电子基的所有可能变换。在其它实施方案中，单或多不饱和脂肪酸可以具有2个吸电子基，且存在几种方式使不饱和脂肪酸可以具有2个吸电子基。例如，在一个实施方案中，活化的油酸(十八碳-9-烯酸)(它是在第6个(C-13)和第7个(C-12)碳之间含有一个双键(表示为“18:1”) 的18碳ω-6脂肪酸)可以在C-13和C-12处具有吸电子基。在另一个示例性的实施方案中，活化的亚油酸(十八碳-9，12-二烯酸)(它是在第6个((>13)和第7个(C-12)碳之间和在第9个(C-10)和第10个(C-9)碳之间含有2个双键(表示为“18:2”)的18碳ω-6 脂肪酸)可以在位置C-9、C-10、C-12或C-13中的任意2个处具有吸电子基，且具有下述可能的变换:C-9 和 C-10、C-9 和 C-12、C-9 和 C_13、C_10 和 C_12、C_10 和 C-13、或 C-12 和 C-13。类似地，其它具有更短或更长碳链长度和3、4、5、6或更多个双键的多不饱和脂肪酸可以在任意双键碳上的2个位置处具有2个吸电子基，包括位置和吸电子基的所有可能变换。与前面对含有1个吸电子基或2个吸电子基的化合物的描述类似，也可能具有3、 4、5或更多个吸电子基。按照相同的上述逻辑，在前面对含有1个吸电子基或2个吸电子基的化合物的描述中，含有3、4、5、6或更多个双键的多不饱和脂肪酸可以在任意双键碳上的任意位置处具有多个吸电子基(3、4、5或更多个，只要可用于取代的位置允许)，包括位置和吸电子基的所有可能变换。术语“吸电子基”是本领域公知的，且表示取代基从邻近原子吸引价电子的趋向， 即，取代基相对于邻近原子是负电性的。吸电子能力的水平的量化，由哈墨特σ (σ)常数给出(参见，例如，J. March, Advanced Organic Chemistry, McGraw Hill Book Company, New York, (1977版)第251-259页)。哈墨特常数值通常对于供电子基而言是负值，且对于吸电子基而言是正值。例如对位取代的NH2的哈墨特常数(ο [P])是约-0.7，且硝基的 σ [P]是约 0.8。本发明的实施方案包括任意已知的吸电子基。例如，吸电子基可以包括、但不限于醛(-C0H)、酰基(-C0R)、羰基(-C0)、羧酸(-C00H)、酯(-C00R)、卤化物(-Cl、-F、-Br 等)、氟代甲基(-CFn)、氰基(-CN)、磺酰基(-SOn)、砜(-S&R)、磺酸(-SO3H)、1°、2° 和 3° 铵(-NR3+)和硝基(-NO2)。在有些实施方案中，吸电子基可以是具有至少约0.2的σ的强吸电子基，且在某些实施方案中，吸电子基可以形成偶极。例如，在具体实施方案中，吸电子基可以是硝基、铵或磺酰基。在其它实施方案中，本发明的活化的脂肪酸可以另外被非吸电子基或供电子基取代，包括，例如，醇(-0H)、反酯(-00CR)、烷基、烯基、炔基、Γ和2°胺 (-NR2)、硝酸根(-ONO2)、亚硝酸根(-0Ν0)等。实施方案的脂肪酸可以是本领域已知的任意不饱和的和多不饱和的脂肪酸。术语 “脂肪酸”描述了脂族单羧酸。不同的实施方案包括具有与鉴别的天然存在的脂肪酸相同或类似的脂族烃链的硝化的脂肪酸。例如，已知的天然存在的脂肪酸的脂族烃链通常是未分支的，且含有约4至约M的偶数碳。本发明的实施方案可以包括具有奇数碳和/或非天然存在的接头的脂肪酸。本发明的有些实施方案包括具有4-22个碳的脂肪酸，且其它实施方案包括在脂族烃链中具有12-18个碳的脂肪酸。在其它实施方案中，脂肪酸可以在脂族烃链中具有大于M个碳。本发明的脂肪酸也可以在沿着烃链的一个或多个位置处分支，且在不同的实施方案中，每个分支可以包括1- 个碳、2-20个碳或4-18个碳的脂族烃链。不同实施方案的脂肪酸的脂族烃链可以是不饱和的或多不饱和的。术语“不饱和的”表示脂肪酸具有包含至少一个双键和/或取代基的脂族烃链。相反，“饱和的”烃链不包含任何双键或取代基。因而，烃链的每个碳是‘饱和的’，且具有最大数目的氢。“多不饱和的”通常表示脂肪酸具有含有超过1个双键的烃链。不同实施方案的不饱和或多不饱和脂肪酸的双键可以是在沿着脂族烃链的任意位置，且可以是顺式或反式构型。术语“顺式” 表示这样的双键，其中邻近双键的碳是在同侧，而术语“反式”表示这样的双键，其中邻近双键的碳是在对侧。通常，“顺式”与Z相同，而“反式”与E相同，但是有时，命名化合物的 IUPAC规则会给出与此对立的规则...
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