由小气泡和含有脂肪酸的微粒组成的超声波对比介质的制备方法技术

超声波诊断的对比介质是由小气泡和微粒所组成，其特征在于，它们含有由至少一种（Ｃ－［１０］－Ｃ－［２０］）脂肪酸和至少一种不是表面活性剂的固体组成的混合物所构成的微粒，并且将该微粒悬浮在液体媒介物中。静脉给药之后，在超声波图象上可以得到右心和左心、心肌以及其他器官（如肝脏、脾和肾）的比照图。（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是系列号06/917，574(申请日期1986年10月10日)的部分继续申请，而06/917，574是系列号06/600，691(申请日期1984年4月16日)的部分继续申请，上述两份申请收编在本申请中作为参考。本专利技术是关于由小气泡和微粒组成的、用于超声波诊断的对比介质，该介质的特征在于，它们含有由至少一种(C10-C20)脂肪酸与至少一种不是表面活性剂的固体组成的混合物所构成的微粒，并且将该微粒悬浮在液体媒介中。超声波(声谱仪)检查器官是一种常用的诊断方法，已应用了数年。兆赫兹范围(2兆赫上，波长为1-0.2mm)的超声波在各种类型组织的界面上发生反射，产生的回声波经放大成为一种可见的波型。在这方面，用上述方法检查心脏，称为超声心动图，它是一种重要的诊断方法(Haft，J.I.等ClinicalEchocardiography"，Futura，MountKisco，NewYouk1978;Kohley，E.，"KliuisheEchokardiogr-aphie临床超声心动图)，Enke，Stuttgart1979;Stefan，G.，等"Echokardiographie"(超声心动图)，Thieme，Stuttgart-NewYork1981;G.Biamino，L.LangeEchokardiographie(超声心动图)，HoechstAG，1983)由于只有当液体(血液)与周围介质的密度不同时，在B型扫描图象上才会产生对比性变化，因此，在B型超声扫描图象上研究了血液及其流动状况。结果表明，通过加入十分细小的气泡，证实了上述设想确实是可行的。当用超声波对心脏或血管进行研究时，利用超声波在红细胞上微弱的反射波和所谓的多普勒现象(Dopplerphenomenon)，即使没有对比介质也可以使血流显象。但若将小气泡加到血流中效果会更好，因为小气泡可以增强反射波强度，这样可以使图象更为清晰实用。从文献中可以了解到几种产生和稳定小气泡的方法。例如，预先激烈振动和搅拌的溶液(如盐水溶液、染料溶液)注入血流，或者预先抽血，可以产生小气泡。上述获得对比图象的方法，尚存在一些严重不足之处，突出表现在重复性差，气泡大小不一，以及存在一定比例的大气泡，有可能导致栓塞的危险。应用其他的制备方法(例如应用美国专利3，640，271公开的方法)可以部分地克服上述的缺点，其中，通过过滤或应用直流电电极组件，可以得到具有重复大小的小气。制备具有重复大小的小气泡的不利之处在于必须负担相当大的技术费用。美国专利4，276，885叙述了产生一定大小的小气泡的方法，这些小气泡由明胶膜包围，以防止气泡并合。精制的气泡仅可贮存在“冰冻”条件(例如贮存在冰箱温度)下，应用时必须再次使其升至体温。美国专利4，265，251公开了在压缩气体的外周包有固体糖衣的小气泡的制备和应用方法。如果小气泡处于常压下，它们可以用作为超声波对比介质，当内压增高时，小气泡适用于测量血压。虽然固体气泡的贮存不存在问题，但生产工艺上的化费是相当大的。按照现有技术水平，上述和其他现有的对比介质其常见的危险由二个因素所引起固体颗粒的大小和数量以及小气泡的大小和数量。到现在为止，在全部实例中现有技术水平只可能生产部分符合下述要求的超声波对比介质。1.排除栓塞危险的小气泡(大小和数量)和固体颗粒(大小和数量)。2.可复验性;3.一定时间和稳定性;4.超声对比介质可通过肺而进入左心;5.穿透毛细血管的能力;6.经适当处理可以去除细菌和致热原;7.在一定的成本范转内易于制备;8.易于贮存。欧洲专利申请公布号52575公开了具有上述特性的小气泡的制造方法。其过程是将固体结晶化合物的微粒(例如半乳糖)悬浮在液体媒介物中，吸收在颗粒表面的气体包藏在颗粒之间的腔内或包藏在结晶腔内形成气泡。在10分钟内将小气泡和微粒生成的悬浮液注入。虽然欧洲专利申请52575认定按照所公开的方法制得的悬浮液是适用的，将其注入外周静脉以后，在进行超声波检查时可以在右心位置以及通过肺之后在左心位置使血液及血流显影但是上述论断在进行分析后被否决了。现已发现，按照欧洲专利申请52575所述方法生产的对比介质，将其注入外周静脉时在左心未引起任何超声波反射信号。欧洲专利申请77752同样也公开了用作对比介质的液体混合物制剂，该制剂本身是由表面活性剂或表面活性剂水溶液与水溶性粘稠的液体载体的混合物组成。在本申请中用作参考而收编的欧洲专利申请(公布号0122624)中，叙述了含有微粒和小气泡并能增强超声波对比度的试剂，在该试剂静脉注射并通过肺之后，能够增强左心，心肌和其化器官(如肝、脾和肾)的图象。虽然该申请引述的脂肪酸〔“饱和或未饱和的(C4-C20)脂肪酸”〕也适于制备微粒，但实例仅提供应用脂肪酸的酯或盐(例如软脂酸抗坏血酸酯或蔗糖单棕榈酸酯)作为表面活性物质。它们在配方中仍显未出分解较快的缺点，甚至在一般条件(25℃)下贮存时亦如此(见下面的表)。这对于商品化的制剂及其钝度要求是不利的。美国专利4，442，843所公开的有关的显影试剂也收编在本申请中作为参考，该试剂也是有缺陷的。因此，本专利技术特别提供了不具有上述缺点的介质和方法。本专利技术应用游离的脂肪酸(饱和的)作为表面活性化合物来制备作为对比介质的微粒，而不是用脂肪酸的盐或酯。在这方面，含有10-20个碳原子的脂肪酸，例如月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸或花生酸，或它们的混合物是尤其是适用的。因此，由小气泡和微粒所组成的超声波对比介质其特征在于，它们含有至少一种(C10-C20)脂肪酸介质和至少一种不是表面活性剂的固体所组成的混合物作为微粒，并将该微粒悬浮在液体媒介物中。表.稳定性研究配方A半乳糖+0.134%软脂酸抗坏血酸酯B半乳糖+0.1%棕榈酸添加剂的化学稳定性取决于储存温度和时间储存时间配方AB%(m/m)软脂酸抗%(m/m)坏血酸酯棕榈酸开始100%100%6周室温83.4%未分析40℃67.9%未分析50℃33.6%97.4%12周室温79.8%98.0%40℃53.7%98.4%50℃18.7%95.1%对比度减少添加剂含量则降低左心对比度将本专利技术的微粒悬浮在液体媒介物中可以得到本专利技术的超声波对比介质，将其静脉注射，不仅可以观察到右心的血液及其流动特征的图象，而且在通过肺毛细血管床之后还可以观察到左心的血液及其流动特征的图象。此外，与先有技术的超声波对比介质进行比较，本专利技术的超声波对比介质还明显地显示出较高的增强作用、较高的稳定性和较好的复验性。在微粒中表面活性化合物应用的浓度一般为0.01-5%(按重量计)，最好为0.04-1%(按重量计)。微粒是由至少一种表面活性剂化合物与至少一种生理上合适的固体组成的混合物构成，为此，可以应用有机和无机物质，例如盐类，如氯化钠、柠檬酸钠、乙酸钠或酒石酸钠;单糖类，如葡萄糖、果糖或半乳糖;二糖类，如蔗糖、乳糖或麦芽糖;戊糖类，如阿拉伯糖、木糖或核糖;或环糊精类;如α-、β-或γ-环糊精，其中半乳糖、果糖、葡萄糖、乳糖和α-环糊精较好。它们在微粒中的浓度为95-99.99%(按重量计)，最好为99-99.96%。为了制备微粒，将目的化合物在无菌条件下重结晶。然后，在无菌条件下将它们粉碎，例本文档来自技高网...

【技术保护点】
用作超声波诊断的含有液体媒介物的对比介质，该对比介质含有（ａ）由至少一种（Ｃ１０—Ｃ２０）脂肪酸和至少一种不是表面活性剂的固体组成的混合物所构成的悬浮微粒，（ｂ）小气泡。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：罗萨兰格，余尔根西尔曼，托马斯弗里茨施，约西姆希格特，
申请(专利权)人：舍林股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]