制备有生物活性的α－β肽的方法技术

本发明专利技术描述了一种制备有生物活性的非天然多肽的方法。所述方法包括以下步骤：选择具有包含α－氨基酸残基的氨基酸序列的生物活性多肽或其生物活性片段，和制备具有以下氨基酸序列的合成多肽，所述氨基酸序列与所述生物活性多肽的序列对应，但其中将步骤（ａ）的生物活性多肽或生物活性片段中存在的约１４％－约５０％的α－氨基酸残基用β－氨基酸残基置换，并且所述α－氨基酸残基以重复模式分布。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备包含α -氨基酸残基和β -氨基酸残基的多肽化合物的方法，由此制备的化合物以及所述化合物作为药学活性剂在治疗包括人在内的动物的疾病中的用途。背景许多天然存在的生物活性化合物是基于α -氨基酸的蛋白或肽(即其中一个氨基酸的α-羧基通过酰胺键与邻接氨基酸的α-氨基连接的α-氨基酸序列)。近年来，发现新的药学活性药物的途径已转向合成肽文库并继而针对该文库中具有所需活性(例如所需结合活性)的化合物进行测定。然而，α-氨基酸肽对于药物应用并非完全令人满意，尤其是因为它们往往吸收差并且在体内受到蛋白水解降解。关于β-氨基酸和由β-氨基酸合成的肽的许多工作已在科学文献和专利文献中报道。参见例如，由当前共同专利技术人Samuel H. Gellman带领的小组进行的工作， 包括,Application of Microwave Irradiation to the Synthesis of 14-helical Beta-P印tides (微波辐射在14-螺旋β -肽的合成中的应用)”，Murray和Gellman， "Organic Letters (2005) 7 (8) , 1517-1520 ；"Synthesis of 2,2-Disubstituted Pyrrol idine-4-carboxylic Acid Derivatives and Their Incorporation into Beta-Peptide Oligomers 0，2- 二取代的吡咯烷_4_甲酸衍生物的合成及其掺入 β -肽寡聚物)” · Huck 和 Gellman，J. Org. Chem. (2005) 70 (9)，3353-62 ；"Effects of Conformational Stability and Geometry of Guanidinium Display on Cell Entry by Beta-Peptides (β肽对细胞进入的胍盐展示的构象稳定性和几何学的影响)” Potocky、 Menon 禾口 Gellman, Journal of the American Chemical Society (2005) 127(11) 3686-7 ； " Residue requirements for helical folding in short alpha/ beta-peptides :crystallographic characterization of the 11一helix in an optimized sequence (对于短α/β肽中的螺旋折叠的残基需求优化序列中11_螺旋的晶体学表征)“，Schmitt、Choi、Guzei 禾P Gellman, Journal of the American ChemicalSociety(2005)，127(38)，13130-1 禾口 ‘‘ Efficient synthesis of a beta-peptide combinatorial library with microwave irradiation (用微波福身寸对 β-月太组合文库的有效合成)，，，Murray、Farooqi、Sadowsky、Scalf、Freund、Smith、Chen 禾口 Gellman, Journal of the American Chemical Society (2005)，127 (38)，13271-80。由瑞士苏黎世的 Dieter kebach带领的另一小组也已在β-多肽领域广泛发表文章。参见例如jeekich等(1996) Helv. Chim. Acta. 79 :913-941 和 Seebach 等(1996) Helv. Chim. Acta. 79 :2043_2066。在这两篇文章的第一篇中kebach等描述了名为(H-β-HVal-β-HAla-β-HLeu) 2-0H的β-六肽的合成和表征。引人关注的是，该文章特别指出关于肽结构的现有技术报道已自相矛盾并且“部分具有争议的”。在第二篇文章中，Seekich等探索了以上提及的β-六肽的二级结构以及残基变化对二级结构的影响。Dado 和 Gel Iman (1994) J.Am. Chem. Soc. 116 :1054-1062 描述了 β 丙氨酸和 Y 氨基丁酸的衍生物中的分子内氢键合。该文章假定若多聚体骨架上的最邻近酰胺基之间的分子内氢键合是非偏爱的，则β肽将以类似于α-氨基酸多聚体的方式折叠。Suhara 等(Igge)iTetrahedron Lett. 37(10) 1575-1578 报道了 β 肽的多糖类似物，其中D-葡基胺衍生物彼此经由C-I β -羧酸基团和C-2 α -氨基连接。此类化合物已有惯用名“碳类肽(carbop印toid) ”。关于产生组合文库的方法，可得到数篇综述。参见例如Ellman(1996)Acc. Chem. Res. 29 :132-143 和 Lam 等(1997)Chem. Rev. 97 :411_448。在近来关于β-多肽的专利文献中，参见例如美国已发表的专利申请 2008/0166388，标题为“Beta-P 印 tides with Antifungal Activity (具抗真菌活性的 β _ 肽)“；2008/0058548，标题为 Concise Beta2_Amino Acid Synthesis via Organocatalytic Aminomethylation(经由有机催化氨甲基化的简明β2_氨基酸合) “ ；2007/0154882, feH ^ “ Beta-polypeptides that inhibit cytomegalovirus infection(抑制巨细胞病毒感染的β-多肽)“；2007/0123709，标题为"Beta-amino acids(0-氨基酸)〃以及 2007/0087404，标题为〃 Poly-beta-p印tides from functionalized beta-lactam monomers and antibacterial compositions containing same (来自官能化β _内酰胺单体的β _多肽和含有所述β _多肽的抗菌组合物)“。还参见美国已公布的专利申请2003/0212250，标题为〃 P印tides(肽)"。专利技术简述本专利技术涉及一种制备有生物活性的、抵抗蛋白水解的非天然多肽的方法。所述方法包括选择具有基本由α-氨基酸残基组成的氨基酸序列的生物活性多肽或药理活性多肽或其生物活性片段(“靶标”)。然后，制备具有与靶标α-氨基酸序列对应的氨基酸序列的合成多肽。然而在所述合成多肽中，靶标中存在的约14%-约50%的α-氨基酸残基被β-氨基酸残基置换。更优选靶标中存在的约20%-约50%的α-氨基酸残基被β-氨基酸残基置换。将氨基酸残基置于所述合成多肽中，使得在整个所述合成多肽的氨基酸序列中氨基酸残基和α-氨基酸残基以重复模式分布。所得非天然多肽的长度优选为约10-约100个本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种制备有生物活性的非天然多肽的方法，所述方法包括：（ａ）选择具有含α－氨基酸残基的氨基酸序列的生物活性多肽或其生物活性片段；和（ｂ）制备具有与步骤（ａ）的生物活性多肽或生物活性片段序列对应的氨基酸序列的合成多肽，其中（ｉ）在所述合成多肽中，步骤（ａ）的生物活性多肽或生物活性片段中存在的约１４％－约５０％的α－氨基酸残基被β－氨基酸残基置换；（ｉｉ）在所述合成多肽中，β－氨基酸残基和α－氨基酸残基以重复模式分布；和（ｉｉｉ）所述合成多肽具有约１０个残基－约１００个残基的长度并且包含至少两个β－氨基酸残基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：W·S·霍恩，
申请(专利权)人：威斯康星旧生研究基金会，
类型：发明
国别省市：US