ＴＧＲ５调节剂及其使用方法技术

本发明专利技术涉及通式Ａ的化合物：（Ａ）或其盐、溶剂化物、或氢氧化物。通式Ａ的化合物是对疾病治疗有帮助的ＴＧＲ５调节剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及调节TGR5的包含硫酸盐或者磺酸基的化合物，以及包含在疾病治疗和预防的方法中有帮助的该化合物的药物组合物。
技术介绍
TGR5受体是一种G-蛋白偶联受体，确定为一种应答胆汁酸(BAs)的细胞表面受体。TGR5的主体结构和其胆汁酸应答被发现高度保存在人、牛、兔子、老鼠和小鼠的TGR5 内，因此，暗示着TGR5具有重要的生理功能。TGR5也被发现不仅广泛分布在淋巴组织内，也在其他组织内。高水平的TGR5mRNA也在胎盘、脾、和单核/巨噬细胞内检测到。胆汁酸已证实促使TGR5融合蛋白从细胞膜到细胞质的内在化。Kawamata等人2003，J. Bio. Chem.， 278，9435。TGR5 被发现与 Takeda 等人 2002，FEBS Lett. 520，97-101 中报道的 hGPCR19 的具有相同性。TGR5与cAMP的胞内积累有关，广泛存在于不同细胞类型内。当巨噬细胞膜受体活化时，降低促炎细胞因子的产生，(Kawamata, Y. ；Fujii, R. ；Hosoya, M. ；Harada, M.； Yoshida, H. ；Miwa, M. ；Fukusumi, S. ；Habata, Y. ；Itoh, T. ；Shintani, Y. ；Hinuma, S.； Fujisawa,Y. ；Fujino,M. ,A G protein-coupled receptor responsive to bile acids. J. Biol. Chem. 2003，278，9435-9440)，脂肪细胞和肌细胞内的胆汁酸刺激TGR5提高能量% (ffatanabe, M. ；Houten, S. M. ；Mataki, C ；Christoffolete, Μ. A. ；Kim, B. W. ；Sato, H. ；Messaddeq, N. ；Harney, J. W. ；Ezaki, 0. ；Kodama, Τ. ；Schoonjans, K. ；Bianco, Α. C ； Auwerx, J. , Bile acids induce energy expenditure by promoting intracellular thyroid hormone activation. Nature. 2006，439，484-489)。后者的景i响涉及依赖cAMP 的 2 型碘甲状腺原氨酸脱碘酶(拟)诱导，通过局部将T4转变成T3，促使提高甲状腺激素活性。 能量代谢控制中TGR5作用一致，当配给高脂肪饮食时，雌性TGR5基因敲除小鼠显示出显著的体重增加脂肪积累，TGR5缺少降低了能量代谢并引起肥胖。(Maruyama，T. ；Tanaka, K.； Suzuki, J. ；Miyoshi, H. ；Harada, N. ；Nakamura, T. ；Miyamoto, Y. ；Kanatani, A. ；Tamai, Y. ,Targeted disruption of G protein-coupled bile acid receptor 1(Gpbarl/MBar)in mice. J. Endocrinol. 2006，191，197-205)。此外，符合能量平衡中TGR5的参与，膜受体的胆汁酸激活也被报道促使大鼠内分泌细胞株胰高血糖素样肽I(GLP-I)的产生(KatSUma，S.； Hirasawa,A. ；Tsujimoto,G. ,Bile acids promote glucagon—like peptide—1 secretion through TGR5 in a murine enteroendocrine cell line STC-I. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005，329，386-390)。基于所有上述观察，TGR5是疾病治疗的新途径。到目前为止，文献中描述了 TGR5激动剂的几个实施例。最近，鹅脱氧胆酸的 23-烷基-取代和6，23-烷基-双取代的衍生物，例如如下所示的6 α -乙基-23⑶-甲基-鹅脱氧胆酸，被报道为TGR5的有效的和具有选择性的激动剂(Pellicciari，R.； Sato，H. ；Gioiello，Α. ；Costantino，G. ；Macchiarulo，Α. ；Sadeghpour, B. Μ. ；Giorgi, G. ；Schoonjans，K. ；Auwerx, J.，Nongenomic actions of bile acids. Synthesis andpreliminary characterization of 23-and 6,23-alkyl-substituted bile acid derivatives as selective modulators for the g-protein coupled receptor TGR5. J. Med. Chem. 2007，50，4265-4268)。 权利要求1.一种通式化合物2.根据权利要求1所述的化合物，具有通式D 3.根据权利要求1所述的化合物，具有通式E 4.根据权利要求1-3中任一权利要求所述的化合物或者其盐、溶剂化物、或者氢氧化物，其中队为羟基。5.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的化合物或者其盐、溶剂化物、或者氢氧化物，其中R7为氢。6.根据权利要求1-5中任一权利要求所述的化合物或者其盐、溶剂化物、或者氢氧化物，其中民为氢。7.根据权利要求1-6中任一权利要求所述的化合物或者其盐、溶剂化物、或者氢氧化物，其中仏是未取代的烷基。8.根据权利要求1所述的化合物选自下列通式9.根据权利要求1-8中任一权利要求所述的化合物，其中化合物是制药用盐。10.一种包括权利要求1-9中任一权利要求所述的化合物和至少一个制药用赋形剂的药物组合物。11.治疗有效量的具有通式A的化合物或者其盐、溶剂化物、或氢氧化物，或者包括具有通式A的化合物或其盐、溶剂化物、或氢氧化物的药物组合物在治疗或预防主体涉及 TGR5受体的调节的疾病的药剂制成品中的应用12.根据权利要求11所述的应用，其中疾病选自代谢疾病、炎症、肝病、自身免疫性疾病、心脏病、肾病、癌症和胃肠疾病。13.根据权利要求12所述的应用，其中疾病选自炎症和癌症。14.根据权利要求11-13中任一权利要求所述的应用，其中该化合物或药物组合物对主体口服给药、肠胃外给药、静脉注射给药、或者局部给药。15.根据权利要求11-14中任一权利要求所述的应用，其中主体是人。全文摘要本专利技术涉及通式A的化合物(A)或其盐、溶剂化物、或氢氧化物。通式A的化合物是对疾病治疗有帮助的TGR5调节剂。文档编号A61P1/16GK102164940SQ200980138550 公开日2011年8月24日 申请日期2009年7月30日 优先权日2008年7月30日专利技术者R·佩里恰里 申请人:英特塞普特医药品公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种具有通式Ａ的化合物：或者其盐、溶剂化物、或者氢氧化物，其中：Ｒ１为氢、羟基、取代的或未取代的烷基、或者卤素；Ｒ２为氢或α－羟基；Ｒ４为氢、取代的或者未取代的烷基、或者卤素；Ｒ５为氢、未取代的烷基、或者芳基；Ｒ６为氢、未取代的或取代的烷基，或者Ｒ５和Ｒ６一起取代碳原子，它们连接形成尺寸为３、４、５、或６个碳原子的环；Ｒ７为氢、取代的或者未取代的烷基、或者羟基；Ｒ１１为羟基、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３－、ＯＣＯＣＨ３、ＯＰＯ３Ｈ、ＯＰＯ３２－或者氢；Ｒ１２为羟基、ＯＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３－、ＯＣＯＣＨ３、ＯＰＯ３Ｈ、ＯＰＯ３２－或者氢，或者Ｒ１１和Ｒ１２一起形成羰基；ｍ为０、１或者２；ｎ为０或者１；ｏ为０或者１；ｐ为０或者１；但是当ｍ＋ｎ＋ｏ＝３或者４时，ｐ为０，如果Ｒ７不为ＯＨ，Ｒ５为氢，Ｒ４不为氢；当ｍ＋ｎ＋ｏ＝３，ｐ为１，并且Ｒ５和Ｒ６彼此都为氢，然后Ｒ２和Ｒ４中至少一个不为氢；当ｍ＋ｎ＋ｏ＝２时，然后Ｒ５和Ｒ６中至少一个不为氢。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·佩里恰里，
申请(专利权)人：英特塞普特医药品公司，
类型：发明
国别省市：US