本发明专利技术提供了式Ｉ的化合物或其可药用盐、其药物组合物及其使用方法，其中Ｒ１、Ｒ３、Ａ、Ｂ和Ｄ如说明书中所定义。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及某些化合物。具体来说，本专利技术涉及可用作调节剂、更具体为CDK调节 剂的化合物。
技术介绍
CDK (周期蛋白依赖性激酶)包括 CDK1、CDK2、CDK4、CDK7、CDK8 和 / 或 CDK9。 CDK9 (周期蛋白依赖性激酶9)是cdc2相关性丝氨酸-苏氨酸激酶蛋白，似乎与其周期蛋白 T家族的配偶体(Tl、I^a和T2b) —起参与几种生理过程的调控。此外，已经显示⑶K8/周 期蛋白C、CDKl/周期蛋白B以及CDK2/周期蛋白E在体外对羧基末端结构域进行磷酸化。 与大多数cdc2类激酶不同，CDK9的活性不受细胞周期调控。CDK9优选在细胞周期调控之 外的过程、例如几种细胞类型(例如单核细胞和淋巴细胞)的分化中发挥作用，从而暗示它 可能对各种分化途径执行功能性控制。已经显示，催化蛋白与其调控亚基周期蛋白T的复 合，引起了与正性转录延伸因子B(P-TEFB)复合物相关的激酶活性。它特异性地引起RNA 聚合酶II(RNAP II)的最大亚基的C-末端结构域(CTD)中2位丝氨酸残基的磷酸化，暗示 其通过促进延伸也在转录过程中具有活性，并在暴露于各种胁迫后上调。CDK9(周期蛋白依 赖性激酶9，也称为CHPITALRE和CDC2L4)已被克隆，并在后来作图于染色体9q34. 1，这 是与几种恶性肿瘤中的异常状况和等位基因缺失相关的区域(Best等，Biochem. Biophys. Res.Commun.，1995，208，562-568 ；Bullrich 等，Cancer Res.，1995，55，1199-1205 ；Grana 等，Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.，1994，91，3834-3838)。编码 CDK9 的核酸序列已公开在 美国专利 No. 6，162，612 和相应的 PCT 公布 W 96/28555 (Giordano, 2000 ；Giordano, 1996) 中，并对其提出权利要求。⑶K9是正性延伸因子B (P-TEFb)的催化亚基，该转录因子刺激RNA聚合酶II延伸 (Mancebo 等，Genes Dev.，1997，11,2633-2644 ；Zhu 等，Genes Dev.，1997，11,2622-2632)。 CDK9还起到TAK (Tat相关性激酶)的催化亚基的作用，所述激酶结合1型和2型人类免疫 缺陷病毒(HIV) (Yang 等，Proc. Natl. Acad. ki. U. S. A.，1997，94，12331-12336)。因为 Tat 和TAK对于HIV的有效复制是必需的，因此⑶K9表达的调控对于病毒致病机理来说可能 是至关重要的(Liu和Rice, Gene, 2000，252，51-59)。此外，在活化的T淋巴细胞和前单核 细胞系中CDK9的功能被诱导，表明CDK9可能在正常的淋巴细胞和单核细胞/巨噬细胞生 理中发挥作用。因此，⑶K9表达的调控可能也对免疫细胞功能具有重要作用(Garriga等， Oncogene, 1998，17，3093—3102 ；Liu 和 Rice, Gene, 2000，252，51—59)。为了治疗⑶K介导的病症例如⑶K9介导的疾病，对于⑶K例如⑶K9的抑制剂仍 存在需求。
技术实现思路
本专利技术的一个方面涉及一种或多种在说明书中描述的式I、IA、IB、IC、II、III、IV、 V、VI或VII的化合物或其可药用盐。本专利技术的另一方面涉及药物组合物，其包含在说明书中描述的式I、IA、IB、IC、II、III、IV、V、VI或VII的化合物或其可药用盐，以及可药用载体、赋形剂或稀释剂。本专利技术的另一方面涉及在细胞中调节⑶K的方法，其包含将希望在其中抑制⑶K 的细胞与在说明书中描述的式I、IA、IB、IC、II、III、IV、V、VI或VII的化合物或其可药用 盐相接触。本专利技术的另一方面涉及在细胞中调节⑶K的方法，其包含将希望在其中抑制⑶K 的细胞与药物组合物相接触，所述药物组合物包含在说明书中描述的式I、IA、IB、IC、II、 III、IV、V、VI或VII的化合物或其可药用盐，以及可药用载体、赋形剂或稀释剂。本专利技术的另一方面涉及在细胞中抑制⑶K的方法，其包含将希望在其中抑制⑶K 的细胞与在说明书中描述的式I、IA、IB、IC、II、III、IV、V、VI或VII的化合物或其可药用 盐相接触。本专利技术的另一方面涉及在细胞中抑制⑶K的方法，其包含将希望在其中抑制⑶K 的细胞与药物组合物相接触，所述药物组合物包含在说明书中描述的式I、IA、IB、IC、II、 III、IV、V、VI或VII的化合物或其可药用盐，以及可药用载体、赋形剂或稀释剂。本专利技术的另一方面涉及治疗本文所公开的涉及CDK的疾病或病症之一的方法，所 述方法包括向需要治疗的动物施用说明书中描述的式I、IA、IB、IC、II、III、IV、V、VI或 VII的化合物或其可药用盐，任选与本文所公开的一种或多种其他治疗剂或疗法组合。正如下文中所述，化合物、其药物组合物及其使用方法存在许多不同方面，并且每 个方面对于本专利技术的范围来说不构成限制。本文中使用的过渡性术语“包含”与“包括”、 “含有”或“特征为”同义，是包含性的或开放性的，并且不排除附加的、未列举的要素或方法 步骤。具体实施例方式本文公开了式I的化合物权利要求1.式I的化合物式I2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，所述化合物具有式IA或式IB的结构， 其中3.根据权利要求2所述的式IA的化合物或其可药用盐，其中R1选自-NR4R5C(C1-C4)烷 基-NR8R^-O-(C1-C4)烷基-NR8R9、任选被氨基、羟基、烷氧基或芳基-(C1-C3)烷基取代的杂 芳基、任选被羟基、氨基取代的5-6元杂环烷基、被羟基或(CH2) M-NR8R9取代的炔基、被-CF3 或氰基取代的苯基和被羟基取代的烷基，其中R4、R5> R8和R9如权利要求1中所定义。4.根据权利要求2所述的式IA的化合物或其可药用盐，其中R1选自NR4R5、-(C「C4)烷基-NR8R9、-O-(C1-C4)烷基-NR8R9、任选被苯甲基取代的三唑 基、IH-吡咯并吡啶基、IH-吲哚基、任选被氨基或甲氧基取代的吡啶基、吡唑基、任 选被氨基取代的嘧啶基、任选被羟基和氨基取代的5-6元杂环烷基；R3是苯基、吡啶或嘧啶，其中苯基、吡啶或嘧啶任选被1或2个独立地选自胺基团、烷氧 基、羟基、烷基和氨基羰基的取代基取代；R4选自H、任选被1、2或3个独立地选自羟基、氨基、商素、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨 基和二烷基氨基烷基的基团取代的烷基、烷氧基羰基、烷氧基烷基、氧基、-CN、任选被羟基 取代的二烷基氨基羰基烷基、任选被胺基团取代的环烷基、任选被胺基团取代的芳基、芳基 烷基、任选被烷基取代的杂芳基烷基、任选被1、2或3个独立地选自烷基、羟基、氨基和羟烷 基的取代基取代的杂环烷基烷基和杂环烷基；R5选自任选被1、2或3个独立地选自羟基、氨基、商素、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基 和二烷基氨基烷基的基团取代的烷基、烷氧基羰基、烷氧基烷基、氧基、-CN、任选被羟基取 代的二烷基氨基羰基烷基、本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．式Ｉ的化合物式Ｉ或其可药用盐，其中：Ｒ１选自Ｈ、卤素、－ＮＲ４Ｒ５、－（Ｃ１－Ｃ４）烷基－ＮＲ８Ｒ９、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４）烷基－ＮＲ８Ｒ９、任选被氨基、羟基、烷氧基或芳基－（Ｃ１－Ｃ３）烷基取代的杂芳基、任选被羟基、氨基取代的５－６元杂环烷基、氨基、被羟基或（ＣＨ２）０－３－ＮＲ８Ｒ９取代的炔基、被－ＣＦ３或氰基取代的苯基、被羟基取代的烷基和Ｒｘａ；Ｒ２，当Ａ是ＣＲ２时，选自Ｈ、卤素、烷基、－ＮＲ８Ｒ９、烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基烷氧基和苯基；或Ｒ１和Ｒ２与它们所连接的原子共同形成杂环烷基或杂芳基，其中杂环烷基或杂芳基各自任选被芳基烷基或芳基烷氧基烷氧基取代；Ｒ３是５－９元杂芳基或苯基，其中５－９元杂芳基或苯基各自任选被１或２个取代基取代，所述取代基独立地选自胺基团、烷氧基、羟基、烷基、氨基羰基和卤素；Ａ选自Ｎ和ＣＲ２；Ｂ独立地选自Ｎ、ＣＨ和ＣＲｘｂ；Ｄ选自Ｈ或ＯＨ；Ｒ４选自Ｈ、任选被１、２或３个独立地选自羟基、氨基、卤素、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基和二烷基氨基烷基的基团取代的烷基、烷氧基羰基、烷氧基烷基、氧基、－ＣＮ、任选被羟基取代的二烷基氨基羰基烷基、任选被胺基团取代的环烷基、任选被胺基团取代的芳基、芳基烷基、任选被烷基取代的杂芳基烷基、任选被１、２或３个独立地选自烷基、羟基、氨基和羟烷基的取代基取代的杂环烷基烷基和杂环烷基；Ｒ５选自任选被１、２或３个独立地选自羟基、氨基、卤素、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基和二烷基氨基烷基的基团取代的烷基、烷氧基羰基、烷氧基烷基、氧基、－ＣＮ、任选被羟基取代的二烷基氨基羰基烷基、任选被胺基团取代的环烷基、任选被胺基团取代的芳基、芳基烷基、任选被烷基取代的杂芳基烷基、任选被１、２或３个独立地选自烷基、羟基、氨基和羟烷基的取代基取代的杂环烷基烷基和杂环烷基；或Ｒ４和Ｒ５与它们二者所连接的氮共同形成杂环烷基或杂芳基，其中杂芳基任选被１－３个选自烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、氨基烷基氨基、二烷基氨基烷基、羟基、羟烷基、－ＣＦ３、烷基羰基氨基、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９和－Ｓ（Ｏ２）－ＮＨ２的取代基取代，并且杂环烷基任选被１、２或３个独立地选自以下的取代基取代：卤素、任选被１－３个卤素取代的烷基、羧基烷基、氨基、羟基、羟烷基、任选被１－３个卤素取代的烷氧基、任选被１－３个卤素取代的烷氧基烷基、氧基、任选被烷基取代的－（ＣＨ２）０－３－杂环烷基、＝Ｎ（Ｈ）－ＯＨ、－Ｎ（Ｂｏｃ）烷基、任选被－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９或－ＮＨ２取代的螺杂环烷基、－（Ｃ１－Ｃ３）烷基－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｈ）（ＮＨ２）－（Ｃ１－Ｃ３）烷基、－（ＣＨ２）０－３－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）－芳基－Ｒ１０、烷基羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、任选被－ＮＲ８Ｒ９取代的杂芳基、－（ＣＨ２）０－３－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、烷基－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（烷基）－、芳基、任选被１或２个选自卤素和烷基的基团取代的芳基烷基、烷氧基羰基和氨基烷基；条件是任选被取代的杂环烷基不能被一个以上选自以下的基团取代：任选被烷基取代的－（ＣＨ２）０－３－杂环烷基、＝Ｎ（Ｈ）－ＯＨ、－Ｓ（Ｏ２）－ＮＨ２、氧基、－Ｎ（Ｂｏｃ）烷基、任选被－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９或－ＮＨ２取代的螺杂环烷基、－（Ｃ１－Ｃ３）烷基－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｈ）（ＮＨ２）－（Ｃ１－Ｃ３）烷基、－（ＣＨ２）０－３－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ８Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）－芳基－Ｒ１０、烷基羰基氨基、烷氧基烷基羰基氨基、任选被烷基取代的杂芳基、（ＣＨ２）０－３－Ｎ（Ｒ６）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、烷基－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（烷基）－、芳基、任选被１或２个选自卤素和烷基的基团取代的芳基烷基、以及烷氧基羰基，并且条件是任选被取代的杂芳基不能被一个以上烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、氨基烷基氨基、二烷基氨基烷基、烷基羰基氨基、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９和－Ｓ（Ｏ２）－ＮＨ２取代；Ｒ６选自Ｈ和烷基；Ｒ７选自Ｈ、羟烷基、烷基氨基烷基羰基、二烷基氨基烷基羰基和任选被１－３个卤素取代的烷基；Ｒ８选自Ｈ和烷基；Ｒ９选自Ｈ和烷基；Ｒ１０选自Ｈ、卤素和烷基；Ｒｘａ选自卤素、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被选自氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、二烷基氨基羰基、烷基、卤烷基、－Ｓ（Ｏ２）－ＮＨ２和羟烷基的基团取代；Ｒｘｂ是芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基各自任选被选自氨基、卤素、烷基、羟烷基和－Ｓ（Ｏ２）－Ｎ（Ｈ）－（ＣＨ２）０－３－Ｒｘｃ的基团取代；并且Ｒｘｃ选自Ｈ、ＯＨ、芳基和ＮＨ２，条件是（１）当Ｒ３是嘧啶－２－胺或任选被胺基团取代的噻唑时，或（２）当Ａ是ＣＲ２并且Ｒ２是－ＮＲ４Ｒ５、氨基、烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基烷氧基或苯基时，Ｒ１能是Ｈ或卤素。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：苏利曼巴塞西，
申请(专利权)人：埃克塞利希斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US
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