本发明专利技术提供吡啶并［２，３－ｄ］嘧啶－７－酮的衍生物。这些化合物是激酶如Ｒａｆ的抑制剂，包括显示包括针对肿瘤细胞在内的抗增殖活性的化合物，且可用于治疗包括癌症在内的疾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供吡啶并嘧啶-7-酮的衍生物。这些化合物是诸如Raf的激酶 的抑制剂，包括显示了针对细胞(包括针对肿瘤细胞)的抗增殖活性的化合物，且可用于治 疗包括癌症在内的疾病。
技术介绍
激酶是重要的细胞酶，其执行基本的细胞功能诸如调节细胞分裂和增殖，且似乎 在许多疾病状态中诸如在以失控的细胞增殖和分化为特征的疾病状态中起决定性作用。这 些疾病状态包含多种细胞类型和病诸如癌症、动脉粥样硬化和再狭窄。靶向激酶的药物且尤其是基于抑制激酶活性的小分子化合物的药物是可以为遍 及全世界的人显著改进健康、寿命或生活质量的重要的药物，所述的人包括遭受高度使人 虚弱的疾病(debilitating disease)如癌症的患者。实际上，药物“伊马替尼”(GLEEVEC/ GLIVEC ；Novartis)就是这种抑制激酶的药物，且用于成功地治疗某些类型的癌症，包括特 定类型的白血病(CML)和胃肠癌(GIST)。相比之前的对CML的标准治疗其改进的功效，和 其基本上是良好的耐受的，显示轻的副作用，以及其它原因已经导致其已经成为TIME杂志 的封面，在该杂志中其被描述为搏斗癌症的“子弹”。酪氨酸激酶对于导致细胞周期进展、细胞增殖、细胞分化和细胞转移的生长因子 信号转导的传播是必需的。酪氨酸激酶包括细胞表面生长因子受体酪氨酸激酶(RTK)诸如 FGFr和PDGFr以及非受体酪氨酸激酶包括c_Src和Lck。已经表明对这些酶的抑制引起抗 肿瘤活性和抗血管生成活性(Hamby 等人，Pharmacol. Ther, 1999 ；82(2-3) :169-193)。调节细胞增殖和存活的分子机制和信号传导途径正作为抗癌药物开发的潜在靶 受到相当多的关注。近来，已经显著加大了针对靶向MAI3K途径的尝试，该途径整合由较宽范围的PTK 和G蛋白偶联受体引发的增殖信号。MAPK信号级联包括已知为Ras的G蛋白，其在由三种激酶Raf、MEK1/2和ERK1/2 组成的核心模块的上游起作用。在这一信号级联中，Raf (丝氨酸/苏氨酸激酶)磷酸化并 因此活化MEK1/2，这又最后导致ERK1/2的活化。对信号传导中Raf功能的理解被这样的事 实复杂化在哺乳动物中Raf被由三种基因(A-raf、B-raf和C_raf (raf_l))组成的基因 家族编码，其编码高度保守的68至74kD蛋白(Daum等人，Trends Biochem. Sci. 1994，19 474-480)，所述蛋白共享高度保守的氨基末端调节区和羧基端的催化结构域。Raf蛋白一 般是细胞溶质的但被小的G蛋白Ras补充到质膜，这对于生长因子、细胞活素和激素类活化 Raf是必需的步骤。位于膜的Raf活化通过高度复杂的过程发生，包括构象变化、结合到其 它蛋白、结合到脂质和一些残基的磷酸化作用以及脱磷酸化作用。Raf激酶、尤其是B-Raf，因其作为癌症相关的信号转导的潜在测试点的重要性， 所以一直被认为是药物开发和治疗介入的有吸引力的靶(Tuveson等人，Cancer Cell, 2003,4 :95-98 ；Strumberg 和 Seeber, Onkologie, 2005, 28 :101-107 ；Beeram 等人，J. Clin. Oncol. 2005,23 :6771-6790)。在发现人体肿瘤内大量的B-Raf的活化突变之后，MAPK信号级联对肿瘤细胞的增 殖和存活的重要性近来已经增大。活化Raf突变已经在黑素瘤、甲状腺癌、结肠癌以及其 他癌症中得到确认(Davies 等人，Nature, 2002,417 :949-954 ；Cohen 等人，J. Natl. Cancer Inst. ，2003，95 :625-627 ；Mercer 禾口 Pritchard， Biochim Biophys Acta,2003,1653 25-40 ；Oliveira 等人，Oncogene, 2003, 22 :9192-9196 ；Pollock 等人，Nat. Genet. 2003, 33 :19-20 ；Domingo 等人，Genes Chromosomes Cancer 2004,39 138-142 ；Shih 禾口 Kurman, Am. J. Pathol.，2004，164 :1511-1518)。因此，除了在控制具有Ras突变或活化的生长因子 受体的肿瘤中的作用之外，Raf激酶的抑制剂对携带B-Raf致癌基因的肿瘤具有治疗潜能 (Sharma 等人，Cancer Res. 2005,65 :2412-2421)。已经发现许多试剂干扰Raf激酶，包括反义寡核苷酸和小分子。这些抑制剂防止 Raf蛋白表达，阻断Ras/Raf相互作用或阻碍其激酶活性。siRNA对B-raf活性下调导致 了 1205Lu 细胞的致瘤可能性降低(Sharma 等人，Cancer Research，2005，65 :2412-2421)， 并且激酶抑制剂BAY43-9006(索拉非尼，Sorafenib)对B_raf活性下调使黑素瘤细胞的 增长得以抑制(Panka等人，Cancer Research.，2006，66 1611-9)。目前正在进行临床评 价的Raf抑制剂显示出具有非常耐受的安全特征的抗癌效果的有前景的迹象。最新进展 是Raf抑制剂索拉非尼《Nexavar )，它已经处于用于治疗转移性肾细胞癌的临床试验中 (Ratain 等人，Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. (ASC0 会议摘要)，2004，23 摘要 4501 ；Motzer 等 人，J. Clin. Oncol. 2006,24 :16-24)且当癌症不可手术时，在2007年由EMEA批准用于治疗 患有晚期肾细胞癌(RCC)或肾癌患者，他们已经在之前的基于干扰素α或白细胞介素-2 的治疗中失败或被认为不适用于这些治疗，且由FDA批准用于患有被称为肝细胞癌的一种 肝癌形式的患者。促分裂原活化蛋白(MAP)激酶家族是脯氨酸定向丝氨酸/苏氨酸激酶，其通过双 重磷酸化作用活化它们的底物。该激酶通过多种信号活化，所述信号包括营养和渗透应激、 UV光、生长因子、内毒素和炎性细胞因子。一组MAP激酶是P38激酶组，其包括不同的同种 型(如，p38a、p39ss、p38 或 p388)。p38激酶负责磷酸化并活化转录因子以及其他激酶，并且被物理和化学应激、促炎 细胞因子和细菌脂多糖活化。更重要的是，p38磷酸化的产物已经显示出介导炎性细胞因子(包括TNF、IL_1和 环氧化酶-2)的产生。这些细胞因子与许多疾病状态和病况有牵连。例如，TNF-α是主要 由活化的单核细胞和巨噬细胞产生的细胞因子。其过度的且不受调节的产生被认为是在类 风湿性关节炎的病因中起成因性作用。更近期，抑制TNF的产生已经显示出在治疗炎症、炎 性肠病、多发性硬化症和哮喘方面具有广泛的应用。TNF也与病毒感染有牵连，所述病毒诸如HIV、流感病毒以及疱疹病毒，疱疹病毒 包括单纯疱疹病毒1型(HSV-I)、单纯疱疹病毒2型(HSV-幻、巨细胞病毒(CMV)、水痘-带 状疱疹病毒(VZV)、EB (Epstein本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有由式（Ⅰ）表示的结构的化合物或其任何互变异构形式或其药学上可接受的盐或Ｎ－氧化物， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｒ↑［１］选自氢、－ＮＨ↓［２］和取代的或未取代的：－ＮＨ－Ｃ↓［１－６］－烷基、－ＮＨ－环烷基、－ＮＨ－杂环烷基、－ＮＨ－Ｃ↓［１－６］－亚烷基－ＯＲ↑［７］和－ＮＨ－Ｃ↓［１－６］－亚烷基－ＮＲ↑［７］↓［２］； Ｒ↑［２］选自氢、卤素、甲基、－ＣＨ↓［２］Ｆ、－ＣＨＦ↓［２］、－ＣＦ↓［３］、－Ｏ－甲基、－Ｏ－ＣＨ↓［２］Ｆ、－Ｏ－ＣＨＦ↓［２］和－Ｏ－ＣＦ↓［３］； Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］之一是氢且另一个是－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－（ＮＨ）↓［ｘ］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｙ］－Ｒ↑［６］，其中ｘ和ｙ独立地选自０和１； Ｒ↑［５］选自氢和取代的或未取代的：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、－（Ｃ－连接的杂环烷基）、－（Ｃ－连接的杂环烯基）、芳基和杂芳基； Ｒ↑［６］选自取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的杂芳基； Ｒ↑［７］独立地选自氢和－Ｃ↓［１－６］－烷基； 然而，条件是排除化合物（Ａ）： ＊＊＊ （Ａ）。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：安德烈亚斯·朔普，
申请(专利权)人：佛玛治疗公司，
类型：发明
国别省市：US
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