一种头孢唑啉钠的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种药物化合物的制备，具体涉及头孢唑林钠的制备。本发明专利技术所述的制备方法包括以下步骤：步骤1、TDA的合成，步骤2、头孢唑林的合成，步骤3、头孢唑林钠的合成。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种药物化合物的制备，具体涉及头孢唑啉钠的制备。
技术介绍
头孢唑啉钠Hi^^ :Cefazolin Sodium(Cefamezin)别名先锋霉素V、头孢菌素V、先锋唑啉、西孢唑啉、唑啉头孢菌素、先锋啉、凯复卓、先锋5号。化学名(6R，7R)-3-甲基]_7_-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环辛-2-烯-2-甲酸钠盐。分子式C14H13N8Na04S3。分子量476.48。性状白色或灰白色结晶性粉末，几乎无臭，味苦。本品1.05g约相当于头孢唑啉碱基Igo本品Ig内含钠离子约2. Immol (2. ImEq)。本品易溶于水，10%水溶液pH值4. 5 6。水溶液不稳定，室温保存M小时内使用；冰箱保存5天，效价降低10%。如冷藏有结晶析出，可用温水温热溶解后使用。头孢唑啉为第一代头孢菌素，抗菌谱广。除肠球菌属、耐甲氧西林葡萄球菌属外， 本品对其他革兰阳性球菌均有良好抗菌活性，肺炎链球菌和溶血性链球菌对本品高度敏感。白喉杆菌、炭疽杆菌、李斯特菌和梭状芽胞杆菌对本品也甚敏感。本品对部分大肠埃希菌、奇异变形杆菌和肺炎克雷伯菌具有良好抗菌活性，但对金葡菌的抗菌作用较差。伤寒杆菌、志贺菌属和奈瑟菌属对本品敏感，其他肠杆菌科细菌、不动杆菌和铜绿假单胞菌耐药。 产酶淋球菌对本品耐药；流感嗜血杆菌仅中度敏感。革兰阳性厌氧菌和某些革兰阴性厌氧菌对本品多敏感。脆弱拟杆菌耐药。现有制备头孢唑啉钠的方法很多，如中国专利ZL96117398. X制备头孢唑啉的方法等。以上方法工艺复杂，操作困难，收率不高，污染环境。为此本专利技术对现有技术进行了改进，找到一种新的头孢唑啉钠的制备方法。
技术实现思路
本专利技术提供一种新的头孢唑啉钠的制备方法，该方法经过以下步骤步骤1、TDA的合成碳酸二甲酯作溶剂，加入三氟化硼-碳酸二甲酯溶液，噻二唑，7-ACA，反应温度 35 40°C，反应完毕，反应液加水，滴加氨水至pH2 4，得到结晶，丙酮洗涤，得TDA湿品。步骤2、头孢唑啉的合成以二氯甲烷作溶剂，加入四氮唑乙酸，-50士 1°C下滴加三乙胺，再滴加特戊酰氯， 反应60分钟，加入固体有机酸苯甲酸到PHlO 11得到特戊酸四氮唑乙酸酐溶液，备用。以二氯甲烷作溶剂，加入步骤1得到的TDA湿品，冷却到-30 士 2 °C，滴加三乙胺，再滴加酸酐溶液，反应2小时，加水，调PH7. 5 7. 8，分层，水相加入水溶性有机溶媒乙醇和乙酸乙酯的1 1的混合物，用盐酸调PH到1. 5，析晶得到头孢唑啉结晶。步骤3、头孢唑啉钠的合成 头孢唑啉溶解在水中，用氢氧化钠调pH6. 0 8. 0，析晶得到头孢唑啉钠。其中，TDA的结构是权利要求1.，其特征在于，经过以下步骤步骤1、TDA的合成碳酸二甲酯作溶剂，加入三氟化硼-碳酸二甲酯溶液，噻二唑，7-ACA，反应温度35 400C，反应完毕，反应液加水，滴加氨水至pH2 4，得到结晶，丙酮洗涤，得TDA湿品；步骤2、头孢唑啉的合成以二氯甲烷作溶剂，加入四氮唑乙酸，-50士 1°C下滴加三乙胺，再滴加特戊酰氯，反应 60分钟，加入固体有机酸苯甲酸到PHlO 11得到特戊酸四氮唑乙酸酐溶液，备用；以二氯甲烷作溶剂，加入步骤1得到的TDA湿品，冷却到-30士2°C，滴加三乙胺，再滴加酸酐溶液，反应2小时，加水，调PH7. 5 7. 8，分层，水相加入水溶性有机溶媒乙醇和乙酸乙酯的1 1的混合物，调PH到1. 5，析晶得到头孢唑啉结晶；步骤3、头孢唑啉钠的合成头孢唑啉溶解在水中，用氢氧化钠调pH6. 0 8. 0，析晶得到头孢唑啉钠。2.根据权利要求1的方法，其特征在于，经过以下步骤步骤1，TDA的合成向缩合反应瓶内加入500g碳酸二甲酯，500g三氟化硼-碳酸二甲酯溶液开搅拌，再向反应瓶内投入噻二唑150g，7-ACA300g，同时升温，反应温度35 40°C，反应至7-ACA的残留小于1. 0%，反应完毕，将反应液移入已装有3000ml去离子水和500ml结晶瓶中，滴加氨水至pH2 4，降温至10°C，搅拌养晶1小时，过滤，丙酮洗料至料液无色抽干，湿品投至下一步；步骤2，头孢唑啉酸合成二氯甲烷1000ml，加入四氮唑乙酸80g，降温到-50 士 1°C，在15分钟内滴加三乙胺120ml，搅拌至四氮唑乙酸全部溶解，维持温度-55士 1°C，滴加特戊酰氯100ml，维持温度-30士 1°C温度下反应60分钟后得到酸酐溶液，加入固体有机酸苯甲酸搅拌溶解后检测 PHlO 11后备用，二氯甲烷2000ml，加入第一步产品湿品TDA，用液氮冷却到-30 士 2°C，然后在30分钟内滴加三乙胺，搅拌60分钟使TDA全部溶解，把酸酐溶液滴加到TDA溶解液里，控制温度-20士 1°C反应2小时，加水3000ml，用三乙胺调PH7. 5 7. 8，搅拌15分钟静止分层，二氯甲烷相加入水700ml，用三乙胺调PH7. 5 7. 8，静止分相，合并水相，加入活性炭20g脱色，搅拌20分钟过滤水洗后合并水相，加入重量比为1 1的乙醇和乙酸乙酯的 1 1的混合物800ml，滴加盐酸至PHl. 5，降温10 15°C，养晶1小时后过滤干燥；步骤3，头孢唑啉钠合成IOOml水，控温40°C 60°C，搅拌下加40g头孢唑啉，加入氢氧化钠调pH6. 0 8. 0，搅拌20分钟溶解，加入活性炭3g，搅拌30分钟过滤20ml水洗后，放入冻干机冻干得到头孢唑啉钠冻干产品。全文摘要本专利技术涉及一种药物化合物的制备，具体涉及头孢唑林钠的制备。本专利技术所述的制备方法包括以下步骤步骤1、TDA的合成，步骤2、头孢唑林的合成，步骤3、头孢唑林钠的合成。文档编号C07D501/36GK102321101SQ20111021421公开日2012年1月18日 申请日期2011年7月28日 优先权日2011年7月28日专利技术者余威, 吴志军, 杨新春, 陶树青 申请人:哈药集团制药总厂本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种头孢唑啉钠的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：步骤１、ＴＤＡ的合成碳酸二甲酯作溶剂，加入三氟化硼－碳酸二甲酯溶液，噻二唑，７－ＡＣＡ，反应温度３５～４０℃，反应完毕，反应液加水，滴加氨水至ｐＨ２～４，得到结晶，丙酮洗涤，得ＴＤＡ湿品；步骤２、头孢唑啉的合成以二氯甲烷作溶剂，加入四氮唑乙酸，－５０±１℃下滴加三乙胺，再滴加特戊酰氯，反应６０分钟，加入固体有机酸苯甲酸到ＰＨ１０～１１得到特戊酸四氮唑乙酸酐溶液，备用；以二氯甲烷作溶剂，加入步骤１得到的ＴＤＡ湿品，冷却到－３０±２℃，滴加三乙胺，再滴加酸酐溶液，反应２小时，加水，调ＰＨ７．５～７．８，分层，水相加入水溶性有机溶媒乙醇和乙酸乙酯的１∶１的混合物，调ＰＨ到１．５，析晶得到头孢唑啉结晶；步骤３、头孢唑啉钠的合成头孢唑啉溶解在水中，用氢氧化钠调ｐＨ６．０～８．０，析晶得到头孢唑啉钠。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：吴志军，余威，杨新春，陶树青，
申请(专利权)人：哈药集团制药总厂，
类型：发明
国别省市：93