本发明专利技术提供了一种双重靶向抗恶性肿瘤纳米载药系统及其制备方法。该方法针对靶向治疗肿瘤的需求，采用共沉淀法制备磁性纳米粒子，并通过化学方法在磁性纳米粒子核包覆一层多官能基团修饰的SiO2层。采用单臂、双臂、多臂等新型多功能偶联剂，利用该纳米磁颗粒表面的一种功能基团将磁颗粒与抗肿瘤药物实现高效连接，使其载药量显著提高。在提高载药量的同时，进一步利用纳米磁颗粒表面的另一种功能基团将纳米磁颗粒与相关配体结合，建立安全有效的高载药量受体-磁双重靶向抗恶性肿瘤纳米载药系统。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及材料和生物医药领域。更具体地说，本专利技术涉及。
技术介绍
恶性肿瘤已经成为威胁人类健康的重大疾病之一，世界卫生组织(WHO)统计数据显示21世纪恶性肿瘤是人类的“头号杀手”，有效地医治恶性肿瘤已是科学研究中的当务之急。目前，全身化学药物疗法(化疗)是恶性肿瘤的重要诊疗手段。但是由于化学药物在治疗过程中分布于全身，化疗在临床使用中存在的许多副作用，致使众多癌症患者最终并非死于恶性肿瘤本身，而是死于化疗引起的副作用。纳米磁靶向给药体系是通过物理或化学方法将抗肿瘤药物固载于磁性纳米载体中，在外加磁场作用下，将载有药物的载体定位于靶区，使其所含药物稳定释放，集中在病变部位发挥作用，从而有效降低毒副作用，提高药物疗效，同时还可能穿越传统药物难以通过的血脑屏障，提高脑内药物浓度，发挥脑靶向作用，在恶性肿瘤局部靶向定位治疗中展现出巨大的应用前景，成为当今医药研究领域白勺 ^^ ； ^^ O目前应用于肿瘤化疗领域的纳米磁靶向药物载体的主要形式包括纳米磁靶向给药体系和配体_受体介导的双或多重靶向纳米磁给药体系。纳米磁靶向给药体系通常是采用物理或化学方法将抗肿瘤药物以及Fe3CV Y -Fe2O3或纯铁等磁性纳米粒子包裹于脂质体、高分子材料或活性碳等骨架材料中制成，或者是将抗肿瘤药物与磁性纳米颗粒通过偶联剂结合制备而成。纳米磁靶向给药体系因受载体比表面积等因素的影响而使其药物负载量受到限制，采用一般化学偶联剂其载药量受到纳米磁颗粒表面活性基团含量的限制而难以进一步提高。同时，单一纳米磁靶向给药体系因其宏观靶向给药特点及其基质选择性的限制而并非那么尽如人意。近年来配体-受体介导的双或多重靶向纳米磁给药体系备受关注。正常情况下，人体内存在于细胞膜或胞内蛋白上的受体可特异性地识别配体分子，由于配体无毒、无免疫原性、可生物降解，可利用这一途径将药物特异性地导入体内某一部位发挥药效，同时减少对其它部位的损伤并将其导入到体内特定的位置。配体-受体介导的双或多重靶向纳米磁给药体系的制备主要包括Fe3O4纳米磁颗粒的制备、壳_核结构的Fe3O4OSiO2纳米磁颗粒的制备、壳-核结构的Fe3O4OSiO2纳米磁颗粒表面修饰、配体组装、药物组装几个步骤。胡艳，等人，“甲氨蝶呤叶酸受体_磁双重靶向纳米粒的制备及评价，中国新药杂志，2009，18 (24)，2370 2373”，以APTES (3-氨基丙基三乙氧基硅烷)对单层壳_核结构的Fe3O4OSiO2表面进行氨基修饰，在EDC (1-乙基-3- (3- 二甲基氨丙基)_碳化二亚胺)和NHS (N-羟基琥珀酰亚胺)活化作用下，将配体叶酸偶联在其表面，将甲氨蝶呤通过静电力吸附固定在纳米粒子表面，实现磁性纳米粒子靶向分子偶联和药物负载，其载药量为26. 71%，包封率为64. 76%。该方法所制得的抗肿瘤纳米药物虽然实现了受体-磁双重靶向性，但是载药量很低。Yufang Zhu,等"Folate-Conjugated Fe3O4QSiO2 Hollow Mesoporous Spheresfor Targeted Anticancer Drug Delive，J. Phys. Chem. C，2010，114(39)，16382 16388”， 以APTES对中空介孔单层壳-核结构的Fe3O4OSiO2表面进行氨基修饰，然后将经过DCC(二环己基碳二亚胺)和NHS活化的配体叶酸通过氨基偶联在Fe3O4OSiO2表面，并将带正电荷的DOX (多柔比星)通过静电力吸附固定在带负电荷的Fe3O4OSiO2表面，制得一种双重靶向性抗肿瘤药物纳米磁载药体系，其载药量为83. 1%。该体系通过中空介孔来增大载体表面积，以提高载药量，制备过程较为复杂，成本较高。专利CN101923932A公开了一种多功能双层壳-核结构的磁性纳米粒子及其制备方法，该方法将纳米磁性粒子经过表面活性剂处理后，通过催化剂催化二氧化硅前驱体水解在磁性纳米粒子表面包覆一层SiO2，再在SiO2表面包覆一层含有一种或多种功能基团的水解化硅烷偶联剂层，该硅烷偶联剂层可以通过催化剂催化硅烷偶联剂或配体修饰的硅烷偶联剂水解而得，或者先通过催化剂催化硅烷偶联剂水解在SiO2表面包覆一层水解化硅烷偶联剂，再与配体偶联制得，并可通过化学或物理方法将药物、配体等生物活性分子连接于纳米粒子壳层中或表面，可以戊二醛为偶联剂通过Schiff反应将抗恶性肿瘤药物多柔比星与纳米磁性粒子偶联。目前，如何以简单的方法，较低的成本，将磁介导的宏观靶向与配体-受体介导的微观靶向作用相结合，制备载药量高、靶向性好的纳米磁性给药体系不仅成为目前医用纳米材料领域研究的最新热点，也待解决的急需问题。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是针对上述现有技术的不足，提供。该方法针对靶向治疗肿瘤的需求，采用共沉淀法制备磁性纳米粒子，并通过化学方法在磁性纳米粒子核包覆一层多官能基团修饰的SiO2层。采用单臂、双臂、多臂等新型多功能偶联剂，利用该纳米磁颗粒表面的一种功能基团将磁颗粒与抗肿瘤药物实现高效连接，使其载药量显著提高。在提高载药量的同时，进一步利用纳米磁颗粒表面的另一种功能基团将纳米磁颗粒与相关配体结合，建立安全有效的高载药量受体-磁双重靶向抗恶性肿瘤纳米载药系统。根据本专利技术的第一方面，提供了一种双重靶向抗恶性肿瘤纳米载药系统，包括磁性纳米粒子核；包覆于磁性纳米粒子核外的多官能基团修饰的SiO2层；位于多官能基团修饰的SiO2层上的抗恶性肿瘤药物和配体；其中，配体偶联在多官能基团修饰的5102层上，抗恶性肿瘤药物通过双臂偶联剂或者三臂偶联剂或者双臂偶联剂和多臂偶联剂的结合连接在多官能基团修饰的SiO2层上。在一个实施例中，所述多官能基团修饰的SiO2层为受保护的氨基、羧基或氨基、醛基或氨基、羧基等两个不同官能基团同时修饰于SiO2层表面，其厚度为2 50nm。在一个实施例中，所述配体为分子内含有氨基的配体化合物，包括唾液酸糖蛋白或转铁蛋白或氨基半乳糖或叶酸或单克隆抗体。在一个实施例中，所述抗肿瘤药物为含氨基的药物，包括多柔比星、柔红霉素、依达比星、吡柔比星、丝裂霉素、平阳霉素、培洛霉素、伊力替康等。在一个实施例中，所述磁性纳米粒子包括纳米铁、Fe3O4, γ -Fe3O4以及其他金属铁氧体、锰锌铁氧体、镍铜锌铁氧体中的一种或几种，其粒径为5 lOnm。根据本专利技术的第二方面，提供了一种双重靶向抗恶性肿瘤纳米载药系统的制备方法，包括步骤A，制备磁性纳米粒子；步骤B，在磁性纳米粒子表面包覆一层SiO2层，制得壳_核结构的磁性纳米粒子@ SiO2磁性纳米颗粒；步骤C，对磁性纳米粒子OSiO2磁性纳米颗粒表面进行多官能基团修饰，制得磁性纳米粒子@多官能基团修饰的SiO2磁性纳米颗粒；步骤D，在磁性纳米粒子@多官能基团修饰的SiO2磁性纳米颗粒表面进行配体组装；步骤E，在磁性纳米粒子@多官能基团修饰的SiO2磁性纳米颗粒表面进行抗肿瘤药物组装；其特征在于步骤E包括利用磁性纳米颗粒表面的氨基、羧基或者醛基，采用双臂偶联剂、三臂偶联剂、多臂偶联剂或者双臂偶联剂和多臂偶联剂的结合将抗肿瘤药物连接在磁性纳米颗粒的多官能基团修饰的SiO2表面。在一个实施例中，其特征在于步骤E本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种双重靶向抗恶性肿瘤纳米载药系统，包括：磁性纳米粒子核；包覆于磁性纳米粒子核外的多官能基团修饰的ＳｉＯ２层；位于多官能基团修饰的ＳｉＯ２层上的抗恶性肿瘤药物和配体；其中，配体偶联在多官能基团修饰的ＳｉＯ２层上，抗恶性肿瘤药物通过双臂偶联剂或者三臂偶联剂或者双臂偶联剂和多臂偶联剂的结合连接在多官能基团修饰的ＳｉＯ２层上。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：郭琳，
申请(专利权)人：南京大学，
类型：发明
国别省市：84
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