氧化苦参碱制备新工艺制造技术

本发明专利技术提供了一种氧化苦参碱的制备方法，本制备方法以苦参碱为原料，经溶解、氧化反应、结晶、过滤、干燥等一系列步骤组成。制得的氧化苦参碱含量高、成本低、得率高。本发明专利技术提供的氧化苦参碱的制备方法工艺新颖，稳定性好，适合工业化生产，具有很强的实用性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种具有抗病毒作用的氧化苦参碱制备方法，属于生物医药领域范
技术介绍
乙型病毒性肝炎是世界上最常见的传染病，是一种由乙型肝炎病毒(HBV)引起的疾病。全世界约有3. 5 4亿人感染乙型肝炎病毒，人数高达艾滋病感染者的八倍以上。乙型肝炎病毒感染可诱发肝硬化和肝细胞癌(HCC)，每年有100万人死于乙型肝炎相关性肝脏疾病。氧化苦参碱，又名苦参素，是从苦豆子总碱中提取分离得到的一种具有很强的抗肝炎病毒活性的生物碱类化合物，可降低乙型肝炎病毒转基因小鼠肝脏内HBsAg和HBcAg 的含量，临床主要用于慢性乙型肝炎的治疗，具有很好的疗效和安全性，已经得到了非常广泛的应用。目前制备氧化苦参碱的方法大都是以苦参碱为原料，通过双氧水氧化、去除过量双氧水、结晶、重结晶等步骤来进行，虽然可以制备得到氧化苦参碱，但存在反应时间长、产品转化率低、双氧水残留难以去除等不足。在申请号为200510113090. 6名为《苦参素洁净化生产工艺》的专利技术专利中，公开了一种以苦参碱为原料，工艺过程由氧化、淬灭、萃取回收苦参碱、浓缩、极性溶剂重溶、过滤、浓缩结晶、分离烘干、粗品精制等步骤组成，该专利技术专利中选择加入淬灭催化剂，其实质就是加入还原性化合物，为了加速氧化反应过程中过量双氧水的分解。虽然该方法可以缩短双氧水分解的时间，但由于同时也加入了其他化学成分，需要进行分离去除，因此后续处理较为复杂，也增加了生产成本。在申请号为00109240. 5名为《一种苦参素及其制备工艺》的专利技术专利中，提供一种苦参素的制备工艺，该工艺将苦参碱经氧化、萃取、浓缩、回流、抽滤等工艺步骤，最终制得苦参素结晶。该工艺同样是采用双氧水氧化反应的方法来制备苦参素，只是在处理双氧水的方法上略有不同。在申请号为200510048243. 3名为《由苦参生产高纯度氧化苦参碱的方法》的专利中，采用了在5 30%的双氧水水溶液中氧化制备氧化苦参碱，反应完成再加入还原剂还原过量的双氧水，最后得到氧化苦参碱。该方法仍然是采用双氧水氧化、再去除双氧水的方法来制备氧化苦参碱。在申请号为03137048. 9名为《氧化苦参碱的制备方法》的专利中，同样是采用将苦参碱溶于水，加入30%过氧化氢，再加氢氧化钠加热分解双氧水的方法来制备氧化苦参碱产品。以上各种制备方法的共同点都是在苦参碱中加入双氧水进行氧化、再采用不同的技术手段分解去除双氧水，虽然在反应参数的控制、去除双氧水的方法上有些差别，但是其本质都是围绕着双氧水氧化、分解双氧水这两个步骤来进行的。由于双氧水是不能残留到氧化苦参碱产品中的，因此双氧水的去除要求十分彻底，在上述公开的方法中，分别采用了加入还原剂、萃取、加入氢氧化钠等方法来去除反应液中的双氧水，导致工艺复杂、生产周期长、产品收率低等缺点。臭氧是世界公认的广谱高效杀菌消毒剂，其分子中比氧分子多了一个氧原子，化学性质特别活泼，是一种强氧化剂，在一定浓度具有很好的氧化性，而且使用后没有任何有毒残留，不会形成二次污染，被誉为“最清洁的氧化剂和消毒剂”。臭氧发生器是一种运用一定频率的高压电流制造高压电晕电场，使电场内或电场周围的氧分子发生电化学反应，从而制造臭氧的设备。随着臭氧发生器生产技术水平的提高，其在工业合成反应、灭菌消毒、 环保处理等领域得到了越来越广泛的应用。本专利技术是在大量研究的基础上，运用臭氧不但是一种氧化剂，而且自身很容易分解成氧气的原理，提供了一种采用臭氧氧化来制备氧化苦参碱的新方法。由于过量的臭氧在室温下即可分解为氧气，因此采用本方法制备氧化苦参碱，不但有效解决了原有方法中双氧水残留难以分解的问题，而且工艺工序大大简化、生产周期大大缩短，同时生产工序简化，产品损失小，得率高。本专利技术目的在于选用新的氧化剂，以苦参碱为原料，生产出含量高、杂质少的氧化苦参碱。本方法是对以往工艺的一次质的突破，工艺周期短，成本低、低碳环保，拥有很好的应用前景，具有很强的实用性。在已经公开的文献与专利中，还没有与本专利技术相关或类似的报道。
技术实现思路
本专利技术臭氧为氧化剂，以苦参碱为原料，生产出含量高、杂质少的氧化苦参碱。解决了以往工艺生产周期长、氧化剂残留难以去除的缺点。根据本专利技术的比较优选的实施方案，生产氧化苦参碱的方法由如下步骤组成(1)取苦参碱，加入适量的有机溶剂溶解，加热至一定温度。(2)在苦参碱溶液中通入一定浓度的臭氧气体进行氧化反应，控制流速和反应温度，反应一定时间后，停止通气。(3)反应液放冷，在一定温度下静置结晶一段时间。(4)过滤，取结晶，干燥，即得氧化苦参碱。上述步骤(1)中所述的“有机溶剂”是指乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醇等有机溶剂。由于苦参碱是小极性成分，易溶于有机溶剂，难溶于水，而氧化苦参碱是大极性物质，难溶于有机溶剂，因此选择适当的有机溶剂不但可以溶解苦参碱，而且是为反应后的氧化苦参碱的直接结晶做好准备；有机溶剂的用量是苦参碱重量的2 10倍量，优选为4倍量；溶液的温度为30 60°C，优选为40°C。步骤( 中通入臭氧的浓度为0. 1 100g/L，优选为5g/L，臭氧浓度太大，氧化反应就会过于剧烈，同时产生少量副产物杂质，臭氧浓度过低则反应速度慢，效率低。通过多次实验比较，优选5g/L为反应最佳浓度；通入臭氧气体速度为0. 1 10m3/h，优选为2m3/ h，通气速度太快则反应不充分，造成臭氧损失，通气速度过慢则降低生产效率，经过多次试验，优选2m3/h为最佳反应速度，此时反应平稳进行，效率最高；控制反应液的温度为30 60°C，优选为40°C ；温度过高，臭氧的分解加速，造成损失，温度过低则反应进程较慢，影响效率。经过多次试验，优选40°C为最佳反应温度，此时臭氧的利用率较高，反应时间短；反应时间为0. 5 5小时，优选为1小时。步骤(3)中结晶的温度为-10 30°C，优选为10°C。温度过高则结晶不充分，影响产品得率，温度过低则除杂效果稍差，影响产品质量，通过试验验证，优选10°c为最佳的结晶温度；结晶时间为2 M小时，优选12小时。结晶时间过短则结晶不充分，影响产品得率，结晶时间过长则析出杂质偏多，影响产品质量，通过试验考察，优选12小时为最佳结晶时间。步骤(4)中，干燥的方式可以是常压干燥和减压干燥，优选为减压干燥。氧化苦参碱熔点较低，高温条件下容易破坏，因此选择低温减压的干燥方式可以保证产品的质量。本试验方案中的臭氧是通过KCF型臭氧发生器产生的，该臭氧发生器是一种常规的臭氧发生设备，可以通过调节频率和控制阀来控制臭氧产生的浓度和流量。本段说明目的是为了解释本专利技术所用臭氧的产生设备来源没有特殊要求，从而进一步说明本专利技术的实用性，不应理解为对本专利技术权利要求的限制。根据上述技术方案，采用科学可行的方法将苦参碱经溶解、臭氧氧化反应、结晶除杂、干燥等一系列步骤，制成了纯度高、成本低的氧化苦参碱，含量可达98% 99.9%。本专利技术提供的技术方案经多批工业化生产验证，工艺稳定性、重复性好，质量可控，具有很强的实用性。具体实施例方式以下实施例中所用的苦参碱符合国家食品药品监督管理局药品标准的规定；所用的溶剂为分析纯，臭氧发生器为KCF-Z型。实施例1(1)取苦参碱20kg，加入乙醇溶液80kg溶解，并加热至40°C。(2)在苦参本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种氧化苦参碱的制备方法，由以下几步组成：（１）取苦参碱，加入适量的有机溶剂溶解，加热至一定温度。（２）在苦参碱溶液中通入一定浓度的臭氧气体进行氧化反应，控制流速和反应温度，反应一定时间后，停止通气。（３）反应液放冷，在一定温度下静置结晶一段时间。（４）过滤，取结晶，干燥，即得氧化苦参碱。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：季沛，杨永安，朱海亮，季浩，金显友，陈海荣，
申请(专利权)人：江苏天晟药业有限公司，
类型：发明
国别省市：32