用作抗心律失常剂的三环苯并吡喃化合物制造技术

本发明专利技术涉及用作抗心律失常剂的三环苯并吡喃化合物，其是式(I)的苯并吡喃衍生物或其可药用盐，其中R1和R2彼此独立地是氢原子、C1-6烷基或C6-14芳基、R3是氢原子或C1-6烷基羰基氧基，或者与R4一起形成键、R4是氢原子，或者与R3一起形成键、m是0至4的整数、n是0至4的整数、V是单键、CR7R8、NR9、O、S、SO或SO2、R5是氢原子或C1-6烷基、R6是氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、氨基、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C6-14芳基氨基、C2-9杂芳基氨基、C6-14芳基、C2-9杂芳基或C2-9杂环基、A是与苯环稠合的5-、6-或7-元环，作为该环的构成原子，可单独含有或组合含有1至3氧原子、氮原子或硫原子，所述环中不饱和键的数目是1、2或3个，包括待稠合的苯环的不饱和键，构成环的碳原子可以是羰基或硫代羰基。这些化合物可用作抗心律失常的试剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及苯并吡喃衍生物，其对不应期具有延长作用，可用于治疗包括人在内的哺乳动物的心律失常。关于苯并吡喃衍生物，已知的有4-酰基氨基苯并吡喃衍生物，例如 Cromakalim(日本专利申请公开号昭58-67683)。已知这些以Cromakalim为例的4-酰基氨基苯并吡喃衍生物可以开放ATP敏感型K+通道，从而可有效治疗高血压和哮喘，但并没有任何有关基于其对不应期的延长作用而治疗心律失常的描述。此外，据报道具有β 3受体刺激作用的4-氨基苯并吡喃衍生物有可能可有效治疗肥胖(例如WO 03/014113)，但是在该文献中并没有任何有关基于其对不应期的延长作用而治疗心律失常的描述。专利技术公开 目前，以延长不应期作为主要作用机制的传统的抗心律失常药(如根据Vanghan Williams的抗心律失常药物分类属于I类的药物，或属于第III类的右旋索他洛尔或多非利特)，由于在延长不应期的同时，也使心室肌的动作电位延长，从而具有诱发高度危险性心律失常的治疗性问题，这些高度危险的心律失常如尖端扭转型心律失常等会导致猝死。 因此，非常需要具有较少副作用的治疗药物。为了解决这些问题，本专利技术的专利技术人对于能选择性延长心房肌而非心室肌不应期的化合物进行了研究，结果发现，式⑴或(II)的化合物可以选择性地延长心房肌的不应期而对心室肌的不应期和动作电位没有任何影响。因此，完成了本专利技术。S卩，本专利技术涉及以下方面 (1)、式⑴或(II)的苯并吡喃衍生物或其可药用盐 权利要求1.式(I)的苯并吡喃衍生物或其可药用盐其中R1和R2彼此独立地是氢原子；Cp6烷基，其中烷基可任意地被卤素原子、可任意地被卤素原子所取代的Cp6烷氧基或羟基所取代；或C6_14芳基，其中芳基可任意地被卤素原子、羟基、硝基、氰基、CV6烷基或可任意地被卤素原子所取代的Ch6烷氧基所取代，并且其中的CV6 烷基可任意地被卤素原子、可任意地被卤素原子所取代的CV6烷氧基或羟基所取代； R3是羟基或CV6烷基羰基氧基，或者R3与R4 —起形成键； R4是氢原子，或者R4与R3 —起形成键； m是0至4的整数； η是0至4的整数； V是单键；CR7R8,其中R7是-C1^6烷基，其中烷基可任意地被卤素原子；羟基；可任意地被卤素原子所取代的Cp6烷氧基；c6_14芳基、C2_9杂芳基，其中芳基或杂芳基均可任意地被1至3个Rki所取代，其中Rki 是卤素原子；羟基；Cp6烷基，其中烷基可任意地被卤素原子、羟基或可任意地被卤素原子所取代的Cp6烷氧基所取代；可任意地被卤素原子所取代的Cp6烷氧基；硝基；氰基；甲酰基；甲酰胺基；磺酰基氨基；磺酰基；氨基；Cp6烷基氨基；二-CV6烷基氨基；Cp6烷基羰基氨基；Ch6烷基磺酰基氨基；氨基羰基；CV6烷基氨基羰基；二 -CV6烷基氨基羰基；Ch6烷基羰基；Ch6烷氧基羰基；氨基磺酰基；CV6烷基磺酰基；羧基或c6_14芳基羰基，并且，当存在多个 R10时，它们可以彼此相同或不同；Ch6烷基羰基氧基；硝基；氰基；甲酰基；甲酰胺基；氨基； (V6烷基氨基；二 -CV6烷基氨基；Ch6烷基羰基氨基；Ch6烷基磺酰基氨基；氨基羰基；Ch6烷基氨基羰基；二 -CV6烷基氨基羰基；Ch6烷基羰基；Ch6烷氧基羰基；氨基磺酰基；Ch6烷基磺酰基；羧基或磺酰基所取代；-c6_14芳基、C2_9杂芳基，其中芳基或杂芳基均可任意地被1至3个Rki所取代，其中Rw 具有以上所述的含义； -羟基；-Ch6烷氧基，其中烷氧基可任意地被卤素原子所取代；或-硝基；氰基；甲酰基；甲酰胺基；磺酰基氨基；磺酰基；氨基；CV6烷基氨基；二 -Cu烷基氨基；CV6烷基羰基氨基；Ch6烷基磺酰基氨基；氨基羰基；CV6烷基氨基羰基；二 -CV6烷基氨基羰基；CV6烷基羰基；CV6烷氧基羰基；氨基磺酰基；Ch6烷基磺酰基；羧基、c6_14芳基羰基或C2-9杂芳基羰基，其中芳基羰基或杂芳基羰基均可任意地被1至3个Rki所取代，其中Rki具有以上所述的含义，并且 R8是-氢原子，-Ch6烷基，其中Ch6烷基可任意地被卤素原子；羟基；可任意地被卤素原子所取代的CV6烷氧基；C6-14芳基、C2-9杂芳基，其中芳基或杂芳基均可任意地被1至3个R17所取代，其中R17与Rw的含义相同；CV6烷基羰基氧基；硝基；氰基；甲酰基；甲酰胺基；氨基；Cp6烷基氨基；二 -Cp6烷基氨基；Cp6烷基羰基氨基；CV6烷基磺酰基氨基；氨基羰基；C^6烷基氨基羰基；二 -Cu烷基氨基羰基；Ch6烷基羰基；CV6烷氧基羰基；氨基磺酰基；Ch6烷基磺酰基； 羧基或磺酰基所取代；-c6-14芳基、C2-9杂芳基，其中芳基或杂芳基均可任意地被1至3个R17所取代，其中R17 与Rltl的含义相同； -羟基；-Cp6烷氧基，其中烷氧基可任意地被卤素原子所取代，或-硝基；氰基；甲酰基；甲酰胺基；磺酰基氨基；磺酰基；氨基；(V6烷基氨基；二 -Cp6烷基氨基；(V6烷基羰基氨基；Cp6烷基磺酰基氨基；氨基羰基；(V6烷基氨基羰基；二 -(V6烷基氨基羰基；(V6烷基羰基；(V6烷氧基羰基；氨基磺酰基；Cp6烷基磺酰基；羧基、c6-14芳基羰基或C2-9杂芳基羰基，其中芳基羰基或杂芳基羰基均可任意地被1至3个R17所取代，其中R17与Rltl的含义相同，或者R7与R8 —起表示=0或=S，或者V是NR9，其中R9是氢原子；Cp6烷基，其中烷基可任意地被卤素原子、可任意地被卤素原子所取代的Cp6烷氧基、羟基、C6-14芳基、C2-9杂芳基，其中芳基或杂芳基均可任意地被1 至3个R17所取代，其中R17与Rki的含义相同、CV6烷基氨基羰基、二 -Cu烷基氨基羰基、CV6 烷基羰基、C3-8环烷基羰基、CV6烷氧基羰基、C1^6烷基磺酰基、羧基、C6-14芳基羰基或C2-9杂芳基羰基所取代；Ch6烷基氨基羰基；二-Ch6烷基氨基羰基；CV6烷基羰基；c3-8环烷基羰基； (V6烷氧基羰基；CV6烷基磺酰基；c6,芳基磺酰基、c2-9杂芳基磺酰基，其中芳基磺酰基或杂芳基磺酰基均可任意地被1至3个R17所取代，其中R17与Rw的含义相同；羧基；C6-14芳基羰基或C2-9杂芳基羰基，其中芳基羰基或杂芳基羰基均可任意地被1至3个R17所取代，其中R17与Rltl的含义相同；或者 V 是 0、S ；SO 或 SO2 ；R5是氢原子或CV6烷基，其中烷基可任意地被卤素原子、可任意地被卤素原子所取代的 (V6烷氧基或羟基所取代；并且 R6是-氢原子，-C1^6烷基，其中烷基可任意地被卤素原子、可任意地被卤素原子所取代的Ch6烷氧基、 氨基、羧基或羟基所取代，-C3-8环烷基、C3-8环烯基，其中环烷基或环烯基可任意地被卤素原子；Ch6烷基，其中烷基可任意地被卤素原子、可任意地被卤素原子所取代的CV6烷氧基、氨基、羧基或羟基所取代；可任意地被卤素原子所取代的CV6烷氧基；氨基；羧基或羟基所取代，-氨基、 Ci-6 !^ 、一 "C^6 ；^ ) C6-14 ^ ) C2-9 杂芳基氨基，其中芳基氨基或杂芳基氨基均可任意地被1至3个R18所取代，其中R18与Rki的含义相同；-C6-14芳基、C2本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．式（Ｉ）的苯并吡喃衍生物或其可药用盐：其中Ｒ１和Ｒ２彼此独立地是氢原子；Ｃ１－６烷基，其中烷基可任意地被卤素原子、可任意地被卤素原子所取代的Ｃ１－６烷氧基或羟基所取代；或Ｃ６－１４芳基，其中芳基可任意地被卤素原子、羟基、硝基、氰基、Ｃ１－６烷基或可任意地被卤素原子所取代的Ｃ１－６烷氧基所取代，并且其中的Ｃ１－６烷基可任意地被卤素原子、可任意地被卤素原子所取代的Ｃ１－６烷氧基或羟基所取代；Ｒ３是羟基或Ｃ１－６烷基羰基氧基，或者Ｒ３与Ｒ４一起形成键；Ｒ４是氢原子，或者Ｒ４与Ｒ３一起形成键；ｍ是０至４的整数；ｎ是０至４的整数；Ｖ是单键；ＣＲ７Ｒ８，其中Ｒ７是－Ｃ１－６烷基，其中烷基可任意地被卤素原子；羟基；可任意地被卤素原子所取代的Ｃ１－６烷氧基；Ｃ６－１４芳基、Ｃ２－９杂芳基，其中芳基或杂芳基均可任意地被１至３个Ｒ１０所取代，其中Ｒ１０是卤素原子；羟基；Ｃ１－６烷基，其中烷基可任意地被卤素原子、羟基或可任意地被卤素原子所取代的Ｃ１－６烷氧基所取代；可任意地被卤素原子所取代的Ｃ１－６烷氧基；硝基；氰基；甲酰基；甲酰胺基；磺酰基氨基；磺酰基；氨基；Ｃ１－６烷基氨基；二－Ｃ１－６烷基氨基；Ｃ１－６烷基羰基氨基；Ｃ１－６烷基磺酰基氨基；氨基羰基；Ｃ１－６烷基氨基羰基；二－Ｃ１－６烷基氨基羰基；Ｃ１－６烷基羰基；Ｃ１－６烷氧基羰基；氨基磺酰基；Ｃ１－６烷基磺酰基；羧基或Ｃ６－１４芳基羰基，并且，当存在多个Ｒ１０时，它们可以彼此相同或不同；Ｃ１－６烷基羰基氧基；硝基；氰基；甲酰基；甲酰胺基；氨基；Ｃ１－６烷基氨基；二－Ｃ１－６烷基氨基；Ｃ１－６烷基羰基氨基；Ｃ１－６烷基磺酰基氨基；氨基羰基；Ｃ１－６烷基氨基羰基；二－Ｃ１－６烷基氨基羰基；Ｃ１－６烷基羰基；Ｃ１－６烷氧基羰基；氨基磺酰基；Ｃ１－６烷基磺酰基；羧基或磺酰基所取代；－Ｃ６－１４芳基、Ｃ２－９杂芳基，其中芳基或杂芳基均可任意地被１至３个Ｒ１０所取代，其中Ｒ１０具有以上所述的含义；－羟基；－Ｃ１－６烷氧基，其中烷氧基可任意地被卤素原子所取代；或－硝基；氰基；甲酰基；甲酰胺基；磺酰基氨基；磺酰基；氨基；Ｃ１－６烷基氨基；二－Ｃ１－６烷基氨基；Ｃ１－６烷基羰基氨基；Ｃ１－６烷基磺酰基氨基；氨基羰基；Ｃ１－６烷基氨基羰基；二－Ｃ１－６烷基氨基羰基；Ｃ１－６烷基羰基；Ｃ１－６烷氧基羰基；氨基磺酰基；Ｃ１－６烷基磺酰基；羧基、Ｃ６－１４芳基羰基或Ｃ２－９杂芳基羰基，其中芳基羰基或杂芳基羰基均可任意地被１至３个Ｒ１０所取代，其中Ｒ１０具有以上所述的含义，并且Ｒ８是－氢原子，－Ｃ１－６烷基，其中Ｃ１－６烷基可任意地被卤素原子；羟基；可任意地被卤素原子所取代的Ｃ１－６烷氧基；Ｃ６－１４芳基、Ｃ２－９杂芳基，其中芳基或杂芳基均可任意地被１至３个Ｒ１７所取代，其中Ｒ１７与Ｒ１０的含义相同；Ｃ１－６烷基羰基氧基；硝基；氰基；甲酰基；甲酰胺基；氨基；Ｃ１－６烷基氨基；二－Ｃ１－６烷基氨基；Ｃ１－６烷基羰基氨基；Ｃ１－６烷基磺酰基氨基；氨基羰基；Ｃ１－６烷基氨基羰基；二－Ｃ１－６烷基氨基羰基；Ｃ１－６烷基羰基；Ｃ１－６烷氧基羰基；氨基磺酰基；Ｃ１－６烷基磺酰基；羧基或磺酰基所取代；－Ｃ６－１４芳基、Ｃ２－９杂芳基，其中芳基或杂芳基均可任意地被１至３个Ｒ１７所取代，其中Ｒ１７与Ｒ１０的含义相同；－羟基；－Ｃ１－６烷氧基，其中烷氧基可任意地被卤素原子所取代，或－硝基；氰基；甲酰基；甲酰胺基；磺酰基氨基；磺酰基；氨基；Ｃ１－６烷基氨基；二－Ｃ１－６烷基氨基；Ｃ１－６烷基羰基氨基；Ｃ１－６烷基磺酰基氨基；氨基羰基；Ｃ１－６烷基氨基羰基；二－Ｃ１－６烷基氨基羰基；Ｃ１－６烷基羰基；Ｃ１－６烷氧基羰基；氨基磺酰基；Ｃ１－６烷基磺酰基；羧基、Ｃ６－１４芳基羰基或Ｃ２－９杂芳基羰基，其中芳基羰基或杂芳基羰基均可任意地被１至３个Ｒ１７所取代，其中Ｒ１７与Ｒ１０的含义相同，或者Ｒ７与Ｒ８一起表示＝Ｏ或＝Ｓ，或者Ｖ是ＮＲ９，其中Ｒ９是氢原子；Ｃ１－６烷基，其中烷基可任意地被卤素原子、可任意地被卤素原子所取代的Ｃ１－６烷氧基、羟基、Ｃ６－１４芳基、Ｃ２－９杂芳基，其中芳基或杂芳基均可任意地被１至３个Ｒ１７所取代，其中Ｒ１７与Ｒ１０的含义相同、Ｃ１－６烷基氨基羰基、二－Ｃ１－６烷基氨基羰基、Ｃ１－６烷基羰基、Ｃ３－８环烷基羰基、Ｃ１－６烷氧基羰基、Ｃ１－６烷基磺酰基、羧基、Ｃ６－１４芳基羰基或Ｃ２－９杂芳基羰基所取代；Ｃ１－６烷基氨基羰基；二－Ｃ１－６烷基氨基羰基；Ｃ１－６烷基羰基；Ｃ３－８环烷基羰基；Ｃ１－６烷氧基羰基；Ｃ１－６烷基磺酰基；Ｃ６－１４芳基磺酰基、Ｃ２－９杂芳基磺酰基，其中芳基磺酰基或杂芳基磺酰基均可任意地被１至３个Ｒ１７所取代，其中Ｒ１７与Ｒ１０的含义相同；羧基；Ｃ６－１４芳基羰基或Ｃ２－９杂芳基羰基，其中芳基羰基...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：生赖一彦，繁田幸宏，上杉理，冈田匠，松田智行，
申请(专利权)人：日产化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP