取代的四氢喹啉制造技术

本发明专利技术涉及取代的四氢喹啉、即式（Ｉ）化合物，其尤其可用于治疗肿瘤，其中Ｗ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、ｓ和Ｒ７具有权利要求１中指出的含义。

【技术实现步骤摘要】
取代的四氢喹啉本申请是申请日为2006年5月17日、优先权日为2005年6月13日的中国专利 申请第200680021167.X号的分案申请。
和
技术介绍
本专利技术的目的是寻找具有有价值性质的新化合物，特别是可以用于制备药物的 那些化合物。本专利技术涉及式I化合物及其用于治疗和预防其中有丝分裂动力蛋白、特别是有丝 分裂动力蛋白Eg5的抑制、调控和/或调节在其中发挥作用的疾病的用途，此外还涉及包 含这些化合物的药物组合物。详细地说，本专利技术涉及优选抑制、调控和/或调节一种或多种有丝分裂动力蛋 白的式I化合物，涉及包含这些化合物的组合物，以及涉及使用其来治疗疾病和症状的方 法，如血管生成、癌症、肿瘤形成、生长和传播、动脉硬化、眼病、脉络膜新生血管和 糖尿病性视网膜病、炎性疾病、关节炎、神经变性、再狭窄、创伤愈合或移植排斥。特 别地，本专利技术的化合物适合于治疗或预防癌症疾病。在有丝分裂过程中，各种驱动蛋白调控纺锤体的形成和动力学，所述纺锤体负 责染色体的校正和协调调准和分离。已经观察到特异性抑制有丝分裂动力蛋白Eg5可导 致纺锤丝的断裂。其结果是染色体不再能正确地分布在子细胞中。这导致了有丝分裂停 止，且可以因此导致细胞死亡。已经描述了动力蛋白Eg5的上调，例如，在来自乳房肿 瘤、肺肿瘤和结肠肿瘤的组织中的上调。由于Eg5具有有丝分裂特异的功能，因此它主 要是迅速分裂细胞，而不是受Eg5抑制影响的完全分化细胞。另外，Eg5唯一地调节有 丝分裂微管蛋白(纺锤体)的运动，而不是细胞骨架的运动。这对于本专利技术化合物的副 作用是决定性的，因为，例如，当给予紫杉醇(Taxol)时所观察到的神经病变不会出现或 者仅以减弱的程度出现。因此，通过本专利技术化合物抑制Eg5对于恶性肿瘤的治疗而言是 适当的治疗概念。—般而言，所有的实体和非实体肿瘤都可以用式I化合物治疗，例如，单核细胞 白血病、脑癌、泌尿生殖器癌、淋巴系统癌症、胃癌、喉癌和肺癌，包括肺腺癌和小细 胞肺癌。其它实例包括前列腺癌、胰腺癌和乳癌。令人惊讶的是，已经发现本专利技术化合物特异性地抑制有丝分裂动力蛋白、特别 是Eg5。本专利技术的化合物优选具有有利的生物活性，这可以容易地在例如本文所述的试验 中检测出。在该试验中，本专利技术的化合物优选表现出和引起抑制作用，所述抑制作用通 常可以用适宜范围内、优选在微摩尔范围内、更优选在纳摩尔范围内的IC5tl值来证明。如本文所讨论的，本专利技术化合物的作用与各种疾病有关。因此，本专利技术的化合 物可用于预防和/或治疗受一种或多种有丝分裂动力蛋白、特别是Eg5的抑制影响的疾 病。因此，本专利技术涉及在治疗和/或预防所述疾病中作为药物和/或药物活性成分的 本专利技术化合物，涉及本专利技术的化合物在制备用于治疗和/或预防所述疾病的药物中的应 用，以及涉及治疗所述疾病的方法，该方法包括给需要这种施用的患者施用一种或多种本专利技术的化合物。可以证明，本专利技术的化合物在异种移植肿瘤模型中具有有利的作用。宿主或患者可以属于任意哺乳动物种属，例如灵长类种属，尤其是人；啮齿 类，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、狗、猫等。动物模型是实验研究感兴趣的那 些，提供了用于治疗人类疾病的模型。可以通过体外试验测试某种细胞对于用本专利技术化合物处理的敏感性。通常，将 细胞培养物与各种浓度的本专利技术化合物合并培养足以使得活性成分抑制细胞增殖或诱导 细胞死亡的时间、通常约一小时至一周。对于体外测试，可以使用来自活组织检查样品 的培养细胞或者已建立的细胞系。然后计算处理后剩下的活细胞数目。剂量根据所用的特定化合物、特定疾病、患者状况等而变化。通常，治疗剂量 相当足以减少靶组织中所不希望的细胞群体，而患者的生活力被维持。通常继续治疗直 至已经出现显著的减少，例如，细胞负荷至少减少约50%，并且可以继续直至体内基本 上检测不出所不希望的细胞。
技术实现思路
专利技术概述本专利技术涉及式I化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物＊＊＊Ⅰ其中Ｗ表示ＣＨ或Ｎ，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］相互独立地表示Ｈ、Ａ、芳基、杂芳基、Ｈａｌ、－（ＣＹ↓［２］）↓［ｎ］－ＳＡ、－（ＣＹ↓［２］）↓［ｎ］－ＳＣＦ↓［３］、－（ＣＹ↓［２］）↓［ｎ］－ＳＣＮ、－（ＣＹ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＦ↓［３］、－（ＣＹ↓［２］）↓［ｎ］－ＯＣＦ↓［３］、Ｒ、ＮＲ－ＮＲ↓［２］、Ｘ（ＣＹ↓［２］）↓［ｎ］ＸＲ、Ｘ（ＣＹ↓［２］）↓［ｎ］Ｙ、（ＣＹ↓［２］）↓［ｎ］－环烷基、（ＣＹ↓［２］）↓［ｎ］ＣＨ＝ＣＨ↓［２］、环烷基、－ＳＣＨ↓［３］、－ＳＣＮ、－ＣＦ↓［３］、－ＯＣＦ↓［３］、－ＯＡ、－（ＣＹ↓［２］）↓［ｎ］－ＯＨ、－（ＣＹ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＯ↓［２］Ｒ、－（ＣＹ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＮ、－（ＣＹ↓［２］）↓［ｎ］－Ｈａｌ、－（ＣＹ↓［２］）↓［ｎ］－Ｙ、－（ＣＹ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＲ↓［２］、（ＣＹ↓［２］）↓［ｎ］－ＯＡ、（ＣＹ↓［２］）↓［ｎ］－ＯＣＯＡ、－ＳＣＦ↓［３］、（ＣＹ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＯＮＲ↓［２］、－（ＣＹ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＨＣＯＡ、－（ＣＹ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＨＳＯ↓［２］Ａ、ＳＦ↓［５］、Ｓｉ（ＣＨ↓［３］）↓［３］、ＣＯ－（ＣＹ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＨ↓［３］、－（ＣＹ↓［２］）↓［ｎ］－Ｎ－吡咯烷酮、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＣＯ、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＯＲ、ＮＣＯＯＲ、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＯＨ、ＮＲ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＲ↓［２］、Ｃ（ＯＨ）Ｒ↓［２］、ＮＲ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＯＲ、ＮＣＯＲ、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－芳基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－杂芳基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｒ↑［１］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｘ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－芳基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｘ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－杂芳基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＮＲ↓［２］、ＸＣＯＮＲ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＲ↓［２］、Ｎ［（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＸＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－芳基、Ｎ［（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＸＲ］ＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－芳基、Ｎ［（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＸＲ］ＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｘ－芳基、Ｎ［（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＸＲ］ＳＯ↓［２］（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－芳基、Ｎ［（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＲＣＯＯＲ］ＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－芳基、Ｎ［（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＲ↓［２］］ＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－芳基、Ｎ［（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＲ↓［２］］ＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＲ－芳基、Ｎ［（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＲ↓［２］］ＳＯ↓［２］（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－芳基、Ｎ［（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＸＲ］ＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－杂芳基、Ｎ［（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＸＲ］ＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｘ－杂芳基、ＣＯ－芳基、ＳＯ↓［２］－芳基、Ｎ［（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＸＲ］ＳＯ↓［２］（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－杂芳基、Ｎ［（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＲＣＯＯＲ］－ＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－杂芳基、Ｎ［（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＲ↓［２］］ＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－杂芳基、Ｎ［（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＲ↓［２］］ＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＲ－杂芳基，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］一起还表示－Ｎ－Ｃ（ＣＦ↓［３］）＝Ｎ－、－Ｎ－ＣＲ＝Ｎ－、－Ｎ－Ｎ＝Ｎ－，且其中不相邻的ＣＹ↓［２］基团还可被Ｘ替换，Ｙ表示Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＲ、Ｅ－Ｒ↑［１］，Ｅ表示－ＮＲ↑［１］ＳＯ↓［２］－、－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［１］－、－ＣＯＮＲ↑［１］－、－ＮＲ↑［１］ＣＯ－、－ＣＯＯ－、ＯＯＣ－、ＣＯ、－ＳＯ↓［２］－、－Ｘ－、ＮＲ↑［１］ＣＯＮＲ↑［１］－、－ＯＣＯＮＲ↑［１］－、－ＮＲ↑［１］ＣＯＯ－、－ＣＳＮＲ↑［１］－、－ＮＲ↑［１］ＣＳ－、－ＮＲ↑［１］ＣＳＮＲ↑［１］－、－ＳＣＯＮＲ↑［１］－、－ＮＲ↑［１］ＣＯＳ－、－ＯＣＳＮＲ↑［１］－、ＮＲ↑［１］ＣＳＯ－、ＳＣＳＮＲ↑［１］－、－ＮＲ↑［１］ＣＳＳ或单键，Ａ表示烷基或环烷基，其中一个或多个Ｈ原子可被Ｈａｌ替换，Ｈａｌ表示Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ或Ｉ，Ｒ表示Ｈ或Ａ，在孪位基团的情况下，Ｒ一起还表示－（ＣＨ↓［２］）↓［５］－、－（ＣＨ↓［２］）↓［４］－或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｘ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］，Ｘ表示Ｏ、Ｓ或ＮＲ↑［１］，Ｒ↑［６］表示苯基、２－或３－或４－吡啶基、嘧啶基、呋喃基或噻吩基，它们各自是未取代的或者被Ｈａｌ、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、ＯＨ、ＣＦ↓［３］、ＯＣＨ（ＣＦ↓［３］）↓［２］、ＯＣＯＣＨ↓［３］或Ａ单－或多取代，Ｒ↑［７］表示（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ、（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ↓［２］...

【技术特征摘要】
DE 2005-6-13 102005027170.71.式I化合物其2.根据权利要求1的化合物，其中R1 表示 A、CF3> OCF3> SA、SCN、CH2CN、-OCOA、Hal、SCF3、叔 丁基、-CH(CH3)CH2CH3、异丙基、乙基或甲基。3.根据权利要求1或2的化合物，其中R2表示H。4.根据权利要求1-3中一项或多项的化合物，其中R3表示H05.根据权利要求1-4中一项或多项的化合物，其中R6表示下列基团之一6.根据权利要求1-5中一项或多项的化合物，其中R7表示H07.亚式Il到159的化合物8.制备式I化合物及其盐、溶剂化物、互变异构体及其立体异构体、包括其所有比例 的混合物的方法，其中W表示CH或N，R1 > R2> R3相互独立地表示H、A、芳基、杂芳基、Hal、-(CY2)n_SA、-(CY2) n-SCF3、- (CY2) n_SCN、-(CY2)n-CF3^ -(CY2)n-OCF3^ R、NR-NR2 > X(CY2)nXR、 X(CY2)nY、(CY2)n-环烷基、(CY2)nCH = CH2、环烷基、_SCH3、-SCN、-CF3> -OCF3、-OA、- (CY2) n_OH、-(CY2)n-CO2R^ - (CY2) n_CN、-(CY2)n-HaK -(CY2) n-Y、-(CY2)n-NR2^ (CY2) n_OA、(CY2) n_OCOA、_SCF3、(CY2) n_CONR2、-(CY2) n-NHCOA、 -(CY2)n-NHSO2A^ SF5 > Si (CH3) 3、 CO—(CY2) n_CH3、 -(CY2)n-N-批咯 烷酮、(CH2)nNRCOOR、NRCOOR、NCO> (CH2)nCO...

【专利技术属性】
技术研发人员：K席曼，U埃姆德，D芬森格，C阿门特，N海斯，F岑克，
申请(专利权)人：默克专利有限公司，
类型：发明
国别省市：DE