一种头孢匹胺钠粉针及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种头孢匹胺钠冻干粉针，该粉针的制备方法的整个过程均在水溶液中进行，所得的头孢匹胺钠的纯度高，同时采用本发明专利技术冷冻工艺所得产品的水分含量控制到１％以下，溶解速度快，稳定性好。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种头孢匹胺钠冻干粉针的制备方法，属于药物制剂领域。
技术介绍
头孢匹胺钠(Cefpiramide Sodium)是半合成第三代头孢菌素类抗生素，具有 抗菌谱广、抗菌活性强和对内酰胺酶稳定的特点。对许多革兰氏阳性球菌包括葡萄 球菌、肠球菌有效，对革兰氏阴性杆菌和厌氧菌亦有效，其中对铜绿假单胞菌有较 好的抗菌活性。头孢匹胺钠使用于敏感革兰阴性和阳性菌如大肠杆菌、变形杆菌属 、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、流感杆菌、肺炎球菌、金葡球菌所致肺炎、急性 支气管炎、慢性支气管炎急性发作、支气管扩张症并发感染、肾盂肾炎、膀胱炎、 胆囊炎、胆管炎、腹膜炎、子宫附件炎等感染性疾病。头孢匹胺钠化学名称为]-7--氨基]]-(4-羟基苯基)乙酰]氨基-3-甲 基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环辛-2-烯-2-羧酸钠，化学结构式为<formula>formula see original document page 3</formula>目前，头孢匹胺钠的制备方法有多种，专利申请号为200410027956.7公开了一 种头孢匹胺钠的制备方法，该方法将头孢匹胺酸用溶媒溶解，再加入转钠剂，转钠 剂选自氢氧化钠、碳酸钠、异辛酸钠等，之后通过加入有机溶剂析出头孢匹胺钠晶 体。专利申请号为200710051907. O公开的头孢匹胺钠的制备方法是将头孢匹胺酸与 三乙胺、二乙胺或乙二胺转变为头孢匹胺酸铵盐，然后再与硫氰酸钠、异辛酸钠、 醋酸钠等物质反应转变为钠盐而制得头孢匹胺钠。这两个专利的共同点都是将头孢 匹胺钠从有机溶液中结晶出来。这种方法制备的头孢匹胺钠原料药再制得注射用头 孢匹胺钠，其在水中的溶解速度慢，并且产品中会参杂有毒性的有机溶剂，注入人体是不利的，并且在结晶过程中使用大量的有机溶剂，对环境造成污染，对设备腐 蚀性大。
技术实现思路
本专利技术提供一种头孢匹胺钠及其冻干粉针的制备方法，其所得的头孢匹胺钠冻 干粉针产品溶解速度提高，质量稳定、外形饱满、细腻、色泽一致。 为实现本专利技术的目的制备一种头孢匹胺钠，采用的技术方案为 将苯甲酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠溶于注射用水中，再向上述溶液中加头 孢匹胺酸；然后向上述头孢匹胺酸浑浊液中滴加4%氢氧化钠溶液，调节溶液的ffl为 6.5-7.3;加活性炭脱色30分钟，抽滤，滤液放入冻干机中进行冷冻干燥，将所得的头 孢匹胺钠冻干产品在无菌车间按规格分装即可。上述磷酸二氢钠与磷酸氢二钠的质量比为95-105: 470-490，其优选100: 480。 上述苯甲酸与头孢匹胺酸质量比为72-74: 1000，其优选73: 1000。 上述苯甲酸钠与磷酸氢二钠的质量比为470-490: 745-755，其优选480: 750。 上述头孢匹胺酸与氢氧化钠的物质的量的比为1.02-1.10: 1。 上述的滴加氢氧化钠溶液的过程中，以150-160mL/min的速度每连续滴加20-25 分钟，中间停止滴加保持搅拌10-15分钟。上述的技术方案中，向溶液中加入头孢匹胺酸时，控制溶液温度在15-2(TC。 头孢匹胺酸是a， p-不饱和羧酸，其酸性比饱和羧酸的酸性强，醋酸的电离平衡 常数比磷酸二氢根的高出几个数量级，所以头孢匹胺酸这种a， p-不饱和羧酸比磷酸 二氢根的电离平衡常数更大，即其酸性更强。本专利技术所述的头孢匹胺酸浑浊液处于偏碱性的磷酸盐溶液中，向该浑浊液中滴 加氢氧化钠溶液，氢氧根离子与溶液中的氢离子结合成水；水溶液中存在磷酸氢根 、磷酸二氢根、头孢匹胺酸等物质的动态的电离平衡，因为头孢匹胺酸的电离平衡 常数比磷酸二氢钠的电离平衡常数大，即更容易电离出氢离子，所以随着溶液中氢离 子的不断减少，头孢匹胺酸首先逐渐的电离出更多的氢离子，从而生成水溶性的头孢 匹胺钠。现有技术中常用弱酸的钠盐与头孢匹胺酸反应生成头孢匹胺钠，通常认为氢氧 化钠这种强碱与头孢匹胺酸在水溶液中反应时可能会破坏其结构，在本专利技术中，在 滴加氢氧化钠溶液时，通过对氢氧化钠溶液滴加过程的改进，整个反应环境处于稍 偏碱性的、稳定的、温和的反应介质中，反应溶液的PH保持在一定小范围内，在此环境中头孢匹胺结构稳定，头孢匹胺酸的羧酸基团与氢氧化钠在温和的介质中比较 彻底的反应成盐，即提高了头孢匹胺酸钠的产率，并且头孢匹胺酸或头孢匹胺钠的 结构不会受影响。磷酸盐是常用的药用辅料，适量的使用对人体没有不利作用，并且对活性成分 头孢匹胺钠没有影响。在现有技术中，选用碳酸钠溶液与头孢匹胺酸反应成盐，从反应进行程度来分 析，该反应进行的不彻底，头孢匹胺酸的转化率比较低，冷冻干燥产品中存在比较 多的水溶性差头孢匹胺酸，即使碳酸钠对头孢匹胺酸起到助溶作用，但是其粉针的 溶解速度慢，澄明度差。在专利申请号为200410027956.7公开的头孢匹胺酸在有机溶剂中与氢氧化钠反 应生成头孢匹胺钠，在有机相中，羧酸基团中的O-H键不易断开，而在水溶液中，在 水这种极性分子作用下，O-H键容易断开，即氢氧化钠在水相中更容易与羧酸反应生 成钠盐。与现有技术相比，本专利技术所述的制备方法得到的头孢匹胺钠的纯度、产率 大大提高。由于头孢匹胺钠的的产率提高，水溶性差的头孢匹胺酸含量很少，最终所得到 的头孢匹胺钠冻干粉针的溶解速度可大大提高。头孢匹胺钠冻干粉针的复溶性、外观、稳定性等性能与冷冻干燥工艺有着密切 的联系，为了得到外观饱满、色泽均匀、复溶性好的冻干粉针，本专利技术人对头孢匹 胺钠冷冻干燥工艺作了重大的改进，具体技术方案如下本专利技术技术方案所述的冷冻干燥过程中，将头孢匹胺钠滤液以6-6.5'C/min的速 度降温冷冻至-53—5(TC，维持-53—5(TC的时间为1. 2-2小时，抽真空，在5-6小时 内升温至-12--10°C，维持-12—l(TC的时间为11. 5-12小时，在2. 5-3小时内继续升 温至18-20'C，维持18-20'C的时间为8-9小时，然后再在2_2. 5小时内升温至37-40。C ，维持37-4(TC的时间为5-5.5小时，即得到头孢匹胺钠冻干粉针。1、预冻上述冷冻干燥工艺中的预冻过程为头孢匹胺钠滤液快速冷冻，是将其放入到 已经降温至-53 - -5(rc的冷冻箱中，使其冻实。如果没有冻实，则抽真空时产品会 冒出瓶外来，造成喷瓶，没有一定的形状；如果温度过低，则浪费了能源和时间， 此外，预冻过程还在很大程度上决定了干燥过程的快慢和冻干产品的质量。之所以要将冻干箱预先降温，是为了加大药品与冻干机中搁板的温差。在实际操作中，装瓶的药品主要是与冻干机中搁板完成热量交换的。搁板温度低，药品与 冻干机中搁板的温差大，降温速率越快，溶液的过冷度和过饱和度愈大，临界结晶 的粒度则愈小，成核速度越快，很容易形成颗粒较多尺寸较小的细冰晶。这些细冰 晶升华以后，物料内形成的孔隙尺寸较小，虽然之后的干燥速率低，但干燥后复溶 性好。所述的头孢匹胺钠冻干粉针冻结产品，经过三个阶段温度的干燥过程，所得头 孢匹胺钠冻干粉针的复溶性好，稳定性好，外形饱满、色泽一致，溶解速度大大提 高。冻结产品干燥过程分为水分的升华期和干燥期，在干燥过程中温度、时间的控 制对冻干产品水分的控制和稳定性有着至关重要的影响，由于头孢匹胺钠粉针中水 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种头孢匹胺钠冻干粉针，其特征在于，将苯甲酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠溶于注射用水中，再向上述溶液中加头孢匹胺酸；然后向上述头孢匹胺酸浑浊液中滴加４％氢氧化钠溶液，调节溶液的ＰＨ为６．５－７．３；加活性炭脱色３０分钟，抽滤，滤液放入冻干机中进行冷冻干燥，将所得的头孢匹胺钠冻干产品在无菌车间按规格分装即可。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘保起，李明华，王传凯，
申请(专利权)人：山东罗欣药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：37[中国|山东]