胸腺素α-1、其活性片段或类似物在制备治疗轻微疾病性乙型肝炎药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及施用胸腺素α－１、或其生物活性片段或类似物治疗轻微疾病性乙型肝炎感染的方法。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及治疗由乙型肝炎病毒(“HBV”)感染引起的疾病。更确切地讲，本专利技术涉及使用胸腺素α-1或其生物活性片段或其类似物治疗轻微疾病性乙型肝炎携带者。乙型肝炎病毒引起的感染导致多种疾病状态，并且，HBV感染是世界范围内第二位最常见的感染性疾病。乙型肝炎病毒(“HBV”)是DNA病毒。已经了解到HBV通过输血、污染的皮下针头、性接触以及母婴途径(垂直传播)传播。许多人通过未知途径感染。有关乙型肝炎病毒、其传播方式及与HVB感染有关的疾病状态的描述可见于如F文献J.H.Hoofnagle(1990),NewEnglandJour,Med,Vol,323,PP,337-39;J.H.Hoofnagle(1990a),Vaccine,Vol.8Suppl;H.Poopperetal.(1987),Hepatology,Vol,7.pp.764-72;ZakimandBoyer,eds.(1990),Hepatology,aTextbookofLiverDisease,W.B.SaudersCo,2ded;F.B.Hollingeretal,eds.(1991),ViralHepatitis,RavenPress,2ded。大约5%感染了HBV的成人发展为长程感染，亦即他们成为病毒“携带者”。在产期被感染的人群中，绝大部分(可能90%)成为携带者，这种产期的感染占世界范围内乙型肝炎感染的大多数。大约5%的世界人口是HBV携带者，且大部分携带者是有传染性的，这就是说，他们能够通过性接触、血液或血液制品或垂直途径(出生时)传播给他人。感染了乙型肝炎病毒的个体或表现为多种临床上可区分的疾病状态，包括慢性肝炎和轻微疾病性肝炎(minimaldiseasehep-atitis)。大约50%感染了HBV的人表现出肝脏的慢性炎症性改变，其中有约50%的人发生能导致肝纤维化并最终导致肝硬化和进行性肝衰竭的组织病理学改变(称为慢性活动性肝炎)。肝脏未出现慢性炎性改变的HBV携带者可以发展成为慢性活动性肝炎，约10-30%感染HBV的人发展成为肝癌患者。据估计，每年约有4百万乙型肝炎病毒携带者死于肝癌或肝硬化。见于患慢性肝炎个体的持续性感染是由于缺陷的或生理上发育不全的免疫反应，它导致清除病毒的能力受损。尽管引起肝脏损害的机理还不甚了解，但认为在大多数个体中这种损害是机体的免疫系统攻击被感染的肝细胞的结果，而不是HBV对肝脏的破坏。细胞毒性T细胞似乎在免疫介导的肝损害中起作用。在慢性乙型肝炎中，抑制抗正常组织的免疫系统活性与所设置的抗病毒免疫反应之间的平衡也似乎被破坏。已描述了慢性肝炎存在的许多特异性免疫缺陷，包括由HBV感染的肝细胞生成α-干扰素的缺陷和抑制细胞毒性T细胞反应的缺陷(参见综述M.Petersetal,1991,5,Hepatolgy(UnitedStates),Vol.13no.5,p977-94)。患有严重慢性活动性肝炎的病人只是肝活检标本表现为慢性活动性肝炎的总人群中的一小部分。大约40%乙型肝炎携带者表现为“轻微疾病”状态，有时称为“无症状”肝炎。轻微疾病携者是其血清中具有可检测的乙型肝炎抗原或病毒DNA的个体，并且临床上还没有出现肝损害的明显症状，或者至多只有相当轻微的肝损害的临床症状。轻微疾病携带者可发展成为慢性活动性肝炎，后者如上所述会导致具有肝衰竭的肝硬化。无症状肝炎的临床进程很缓慢，但目前仍不清楚影响起初为轻微疾病携带者的病人发展成活动性疾病的一种或多种因素。至今还不了解为什么有些受HBV感染的个体不出现炎症或肝损害，而有些人却有。这些似乎代表了两种不同的疾病状况，处于轻微疾病状态时，携带者不表现明显的免疫不平衡症状，正如由缺乏易于观察的肝组织破坏所证实的那样。目前还没有治疗轻微疾病携带者的有效方法，但非常需要一种在这种携带者表现出更严重的疾病形式之前或在他们传染他人之前对他们进行治疗的方法。此外，因为通过检测血中的乙型肝炎抗原或HBVDNA能够诊断携带者状态，所以无需借助肝活检轻微疾病携带者就有资格得到治疗。尽管可以利用预防乙型肝炎的疫苗，但疫苗未在大规模基础上应用，并且没有在现存携带者中减轻疾病。因此，即使大规模地应用现有的疫苗，对患有乙型肝炎病毒感染的个体进行有效治疗的需求将持续至少数十年，因为有大量的携带者存在以及疾病有高度的传染性。胸腺素α-1是一种28个氨基酸的肽。该肽最初从小牛胸腺胸腺素馏分5中分离出来，它存在于胸腺素馏分5中参与胸腺依赖性淋巴细胞(T细胞)的调节、分化和活动(functicn)的数种多肽之一。有关胸腺素α-1的分离、特征和应用在如US4，079，127中有描述。尽管还不清楚胸腺素α-1是通过何种机理介导其作用的，但证据表明胸腺素α-1可以通过调节免疫系统发挥功能。已经证明胸腺素α-1驱动淋巴细胞中的成熟过程、扩增T细胞功能和促进免疫缺陷的重建(T.L.K.Lowetal.1984,Thymus,Vol.6,p409-15)M.G.Mutchnick等人(1991)也描述了胸腺素α-1在治疗慢性活动性肝炎(即活检中发现有肝损害证据的病人)中的应用。使用该肽治疗的病人从血清中清除了乙型肝炎病毒DNA，并在治疗停止后其血清HBVDNA持续检测阴性。在该研究中不包括无肝损害组织病理学证据的无症状携带者。我们发现胸腺素α-1及其生物活性片段或其类似物能用于治疗轻微疾病性乙型肝炎感染。即给患轻微疾病性乙型肝炎的患者施用适量的胸腺素α-1能引起患者的轻微疾病性乙型肝炎感染的特征性指标的降低。本专利技术提供了治疗轻微疾病性乙型肝炎感染的方法。更确切地说，本专利技术提供了胸腺素α-1(和其生物活性类似物及片段)的组合物在治疗轻微疾病性乙型肝炎上的用途，即用于治疗其血清HB5Ag和/或HBR DNA检测阳性但无症状且未表现出肝脏疾病的生化或组织病理学证据(或仅表现出轻度肝脏疾病的生化或组织病理学证据)的病人。对这类乙型肝炎病毒轻微疾病携带者进行治疗能导致HBV从感染体内清除(如由HBV DNA从血清中消失所证实)，并因而使得感染体不再有发展成活动性肝炎或肝癌或将HBV传播给他人的危险性。因此，在本文的一个实施方案中，本专利技术的特征是给感染者施用包括至少一种选自胸腺素α-1、其生物活性片段和其生物活性类似物的肽和药用可接受载体的治疗有效量的组合物治疗患者的轻微疾病性乙型肝炎感染。在特别优选的实施方案中，所说的肽是胸腺素α-1，而组合物是经皮下给药。鉴于本文公开的内容，本专利技术的上述及其它实施方案对于本领域的普通技术人员而言将是显而易见的。除非有其它说明，实施本专利技术将应用本领域技术范围内的蛋白质化学、分子生物学、微生物学和重组DNA技术的常规技术。在有关文献中对这类技术有详尽全面地说明，例如参见Scopes,R.K,ProteinPurificationPrinciplesandPractice，2nded，(SpringerVerlag1987);MethodsinEnzymology(S.ColowickandN.Kaplaneds，AcademicPress，Inc);Sambrook，Fritsch&Maniatis，MolecularCloning;本文档来自技高网...

【技术保护点】
在患者中治疗轻微疾病性乙型肝炎感染的方法，包括给患者施用在药用可接受载体中的至少一种选自胸腺素α－１、其生物活性片段和其生物活性类似物的治疗有效量的肽。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：布鲁斯沙尔施密特，约翰D巴克斯特，戴维L霍维茨，
申请(专利权)人：塞克隆药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]