胰岛素敏化物治疗肾病的应用制造技术

一种用于治疗和／或预防肾病的方法，这些肾病包括糖尿病肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血压性肾硬化和晚期肾病以及微蛋白尿，该方法包括给需要治疗的人或非人哺乳动物施用有效和无毒量的一种胰岛素敏化物。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种治疗肾病的新方法。欧洲专利申请公开0306228，0008203，0139421，0032128，0428312，0489663，0155845，0257781，0208420，0177353，0319189，0332331，0332332，0528734，0508740，国际专利申请公开92/18501、93/02079、93/22445和美国专利5104888公开了某些噻唑烷二酮衍生物，据称它们具有降血糖和降血脂作用。这些专利申请中公开的噻唑烷二酮衍生物是一类通常被称作“胰岛素敏化物”的降血糖剂的实例，因此这些化合物在本文中被称作“噻唑烷二酮胰岛素敏化物”。另一系列一般认为具有胰岛素敏化物活性的化合物是以国际专利申请公开WO93/21166和WO94/01420中公开的化合物为代表的那些。这些化合物在本文中被称作“无环的胰岛素敏化物”。无环的胰岛素敏化物的其它实例是公开在美国专利5232945和国际专利申请公开WO92/03425及WO91/19702中的那些。其它的胰岛素敏化物实例是欧洲专利申请公开0533933、日本专利申请公开05271204和美国专利5264451中公开的那些。我们现已发现，具有胰岛素敏化物活性的化合物可以防止肾盂积水和蛋白尿，例如白蛋白尿，因此它们有可能用于治疗和/或预防肾病，尤其是与II型糖尿病的发展有关的肾病，包括糖尿病肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压性肾硬化和晚期肾病。胰岛素敏化物对肾病的预防作用还表明，胰岛素敏化剂预期能防止、逆转、稳定或延缓从微蛋白尿向蛋白尿的发展。这是因为微蛋白尿被认为是未来的肾病的前兆，尤其是对于那些有糖尿病前抗胰岛素性综合征(或称为X综合征)的患者。因此，本专利技术提供了一种治疗和/或预防肾病包括糖尿病肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压性肾硬化和晚期肾病、以及微蛋白尿的方法，该方法包括给需要治疗的人或非人哺乳动物施用有效和无毒量的一种胰岛素敏化物。具体的胰岛素敏化物包括噻唑烷二酮胰岛素敏化物。具体的胰岛素敏化物还包括无环胰岛素敏化物。一类优选的胰岛素敏化物是EP0306228和WO94/05659中公开的噻唑烷二酮胰岛素敏化物。因此本专利技术的一个优选的方面提供了一种治疗和/或预防肾病包括糖尿病肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血压性肾硬化和晚期肾病、以及微蛋白尿的方法，该方法包括给需要治疗的人或非人哺乳动物施用有效和无毒量的式(I)化合物或其互变异构形式和/或其可药用的盐及/或其可药用的溶剂化物 其中A1代表取代或未取代的芳族杂环基；R1代表氢原子、烷基、酰基、芳烷基(其中芳基部分可以是取代的或未取代的)、或代表取代或未取代的芳基；R2和R3各自代表氢，或者R2与R3一起代表一个键；A2代表有总计最多达5个取代基的苯环；n表示从2到6的整数。式(I)化合物的合适的芳族杂环基包括取代或未取代的单环或稠环芳族杂环基，每个环中含有最多达4个选自氧、硫或氮的杂原子。式(I)化合物的优选的芳族杂环基包括含有5-7个环原子、最好是5或6个环原子的取代或未取代的单环芳族杂环基。具体地说，式(I)化合物的芳族杂环基含有1、2或3个，尤其是1或2个选自氧、硫或氮的杂原子。当A1代表5元芳族杂环基时，合适的A1包括噻唑基和噁唑基，尤其是噁唑基。当A1代表6元芳族杂环基时，合适的A1包括吡啶基或嘧啶基，尤其是吡啶基。最好是，A1代表式(a)、(b)或(c)表示的基团 其中R6和R7各自独立地代表氢或卤原子、烷基或烷氧基或者取代或未取代的芳基，或者当R6和R7各自与相邻的碳原子连接时，R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成一个苯环，其中由R6和R7一起表示的各个碳原子是取代的或未取代的；式(a)基团中的X1代表氧或硫。A1适合代表上述的式(a)基团。A1适合代表上述的式(b)基团。A1适合代表上述的式(c)基团。式(c)基团的一种特殊形式是式(c′)基团 其中R6和R7如式(c)中所定义。在一种优选的情形中，R6和R7一起代表式(d)基团 其中R8a和R8b各自独立地代表氢、卤素、取代或未取代的烷基或烷氧基。R8a和R8b宜各自独立地代表氢、卤素、烷基或烷氧基。R8a优选代表氢。R8b优选代表氢。最好是R8a和R8b都代表氢。在另一种优选的情形中，R6和R7各自独立地代表氢、烷基或者取代或未取代的苯基，更优选地是，R6和R7各自独立地代表氢、烷基或苯基。对于式(a)基团，最好是R6和R7一起代表式(d)基团。对于式(b)、(c)或(c′)基团，最好是R6和R7都代表氢。应当理解，A2的五个取代基中包括三个可任选存在的取代基。A2基团的合适的任选取代基包括卤素、取代或未取代的烷基或烷氧基。变量A2、R1、R2、R3和n的其它合适的、优选的及最佳的涵义如EP0306228和WO94/05659中的定义。优选的式(I)化合物是5-苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其互变异构形式和/或它们的可药用盐，尤其是其马来酸盐，和/或它们的可药用的溶剂化物。如上所述，式(I)化合物可以以几种互变异构形式之一存在，所有这些形式均包括在本专利技术的方法之内。应当理解，本专利技术包括施用式(I)化合物的所有异构形式及其可药用盐，包括任何立体异构形式，不管是作为单个异构体还是作为异构体的混合物。对于式(I)化合物的任何杂环基，合适的取代基包括选自以下基团的最多4个取代基烷基、烷氧基、芳基和卤素，或者在相邻的碳原子上的任何两个取代基与它们所连接的碳原子一起可以形成一个芳基，优选苯环，其中由所述的两个取代基表示的芳基的碳原子本身可以是取代的或未取代的。在欧洲专利申请公开0306228，0008203，0139421，0032128，0428312，0489663，0155845，0257781，0208420，0177353，0319189，0332331，0332332，0528734，0508740，国际专利申请公开92/18501、93/02079、93/22445和美国专利5104888中公开的合适的、优选的和最佳的噻唑烷二酮胰岛素敏化物是在各个专利出版物中定义为合适的、优选的和最佳的那些化合物。在国际专利申请公开WO91/19702、WO92/03425、WO93/21166和WO94/01420和美国专利5232945中公开的合适的、优选的和最佳的无环胰岛素敏化物是在各自专利出版物中定义为合适的、优选的和最佳的那些化合物。其它合适的、优选的和最佳的胰岛素敏化物是在欧洲专利申请公开0533933、国际专利申请公开WO93/02079、日本专利申请公开05271204和美国专利5264451中公开的合适的、优选的和最佳的化合物。在上述专利申请中公开的具体实例也特地包括在本专利技术的方法中。本文中使用的术语“胰岛素敏化物”涉及那些增强对胰岛素的生物应答的化合物。此外，根据在例如Zucker肥(fa/fa)鼠等合适试验动物中观察到的作用，胰岛素敏化物表现出能使升高的空腹血胰岛素浓度降低并改进血糖控制。本文所用的“芳基”一词包括苯基和萘基，它们可任选地被最多五个、优选最多三个选自以下基团的取代基取代卤素、烷基、苯基、烷氧基、卤代烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗和／或预防肾病的方法，这些肾病包括糖尿病肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压性肾硬化和晚期肾病以及微蛋白尿，该方法包括给需要治疗的人或非人哺乳动物施用有效和无毒量的一种胰岛素敏化物。２、权利要求１的方法，其中的胰岛素敏化物是噻唑烷二酮胰岛素敏化物。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：RE白金汉，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]