用苯酚取代的二磷酸酯作抗肿瘤剂制造技术

用一种苯酚取代的偕－二磷酸酯制备治疗或预防肿瘤疾病的药物，其中苯酚取代的偕－二磷酸酯选自通式为（Ⅰ）的化合物， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： －Ｚ↑［１］、Ｚ↑［２］、Ｚ↑［３］和Ｚ↑［４］是相同或不同的，并是 －ＯＲ，其中Ｒ是Ｈ、含有１到８个碳原子的直链、支链或环状烷基， －ＯＭ，其中Ｍ是一个阳离子， －ＮＲ↓［２］，其中Ｒ有如上定义的相同含意， －Ｚ↑［１］、Ｚ↑［２］和Ｚ↑［３］、Ｚ↑［４］可以形成一种含有２到８个碳原子的亚烷基二氧环， －Ｘ↑［１］、Ｘ↑［２］是相同或不同并是Ｈ、卤原子、含有１到８个碳原子的直链、支链或环烷基或烷氧基， －Ｘ↑［３］是Ｈ、含有１到４个碳原子的烷基Ｒ↑［１］、酰基Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１］、氨甲酰基Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ↑［１］，其中Ｒ↑［１］如上所述，Ｘ↑［３］Ｏ和两种其他取代基Ｘ↑［１］或Ｘ↑［２］之一可以形成含有１到４个碳原子的亚烷基二氧环， －Ａ是－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ↓［２］－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－、－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－、－Ｓ－、－ＳＯ↓［２］－、－Ｓ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－、－ＳＯ↓［２］（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－，其中ｎ是１到７的整数，或Ａ与Ｂ形成通式为－（ＣＨ＝ＣＨ）↓［ｋ］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｄ］－ＣＨ＝的亚烷基，其中ｋ是０或１而ｄ是从０到４的整数， －Ｂ是Ｈ、含有１到４个碳原子的烷基， －ｔ是０或１，条件是当Ａ是－（ＣＨ＝ＣＨ）↓［ｋ］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｄ］－ＣＨ＝其中ｋ和ｄ是如上所述的时候ｔ是０。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及抗肿瘤剂，特别是用苯酚取代的偕-二磷酸酯衍生物治疗肿瘤疾病。更具体地说，本专利技术提供了用一些苯酚取代的偕-二磷酸酯衍生物制备用于治疗和预防癌症和转移并且特别是用于治疗和预防Ras肿瘤基因依赖性癌症和转移性侵袭的药物组合物。已有的多数抗癌药物是对杀死肿瘤细胞缺乏特异性的细胞毒素类化合物并由此影响正常细胞，从而产生毒副作用。所以对开发作用于细胞传送信号通道造成抑制癌细胞增殖而不影响正常细胞增生的更特异性药剂是需要的(溶瘤细胞药物，J.R.Prous，特药物年报，1994版，第459页和在癌症化疗中使用Ras致肿瘤基因方法，G.Bolton等，Annual Reports inMedicinal Chemistry，199429165-17)。现已表明Ras肿瘤基因的突变存在于各种人肿瘤中并且这些突变可以对所有人类癌症的1/5起作用。人们现已发现50％以上的结肠癌和90％胰腺癌是由其引起的。所以人们认为Ras突变在触发癌症形成和发展中起重要作用(J.L.Bos，癌症研究.1989；494682-4689)。现在也已经确认Ras蛋白的突变形式仅存在于肿瘤中而不存在于癌症患者的正常组织中。所以，有吸引力的治疗剂是能阻断把正常细胞转化为癌细胞以及进一步促进癌细胞和肿瘤发展的Ras突变的活性。相应于欧洲专利N°0,339,237的美国专利N°5,043,330(1991)公开了一类苯酚取代的偕-二磷酸酯衍生物和它们作为降脂剂的用途如治疗心血管疾病。本申请人目前惊奇地发现在US 5,043,330中公开的这类二磷酸酯能够特异地抑制癌细胞增生以及诱发癌细胞的细胞程序死亡而对正常细胞没有毒性。所以，一方面，本专利技术提供了用化合物制备治疗肿瘤疾病的药物，该化合物具有下列通式(I) 其中-Z1、Z2、Z3和Z4是相同或不同的，并是-OR，其中R是H、含有1到8个碳原子的直链、支链或烷基，-OM，其中M是一个阳离子，-NR2，其中R有如上定义的相同含意，-Z1、Z2和Z3、Z4可以形成含有2到8个碳原子的亚烷基二氧环，-X1、X2是相同或不同并是H、卤原子、含有1到8个碳原子的直链、支链或环烷基或烷氧基，-X3是H、含有1到4个碳原子的烷基R1、酰基C(O)R1、氨甲酰基C(O)NHR1，其中R1如上所述，X3O和两种其他取代基X1或X22-可以形成含有1到4个碳原子的亚烷基二氧环，-A是-CH＝CH-CH2-、-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-S-、-SO2-、-S(CH2)n-、-SO2(CH2)n-，其中n是1到7的整数，或A与B形成通式为-(CH＝CH)k-(CH2)d-CH＝的亚烷基，其中k是0或1而d是从0到4的整数，-B是H、含有1到4个碳原子的烷基，-t是0或1，条件是当A是-(CH＝CH)k-(CH2)d-CH＝其中k和d是如上所述的时候t是0。通式(I)的化合物可以盐存在，本文下列通式(I)的化合物包括化合物的盐形式，除非另有说明。盐的例子是通式(I)的化合物，其中Z1、Z2、Z3和Z4中的一个或多个基团是由OM或氨鎓NR4组成，其中M是碱金属或碱土金属离子或R具有如上所定义的相同含义。另一方面，本专利技术提供了用如前所定义的通式(I)的化合物制备治疗固体肿瘤例如结肠、胰腺、甲状腺、肺、乳腺、脑部和颈部肿瘤的药物。另一方面，本专利技术提供了用如前所定义的通式(I)的化合物制备治疗造血和免疫系统肿瘤例如淋巴瘤和白血病的药物。再一方面，本专利技术提供了用如前所定义的通式(I)的化合物制备治疗最初肿瘤转移患者的药物。又一方面，本专利技术提供了用前所定义的通式(I)的化合物制备预防正常细胞的转化或抑制癌细胞对正常细胞的转移侵袭的药物。又一方面，本专利技术提供了治疗肿瘤疾病或预防癌转移的方法，特别是Ras依赖性癌症，该方法包括把有效治疗量的如上述所定义的式(I)化合物给予患有癌症或癌症潜在发展的患者。本专利技术的范围中也包括选择性去除癌细胞的方法，该方法包括用通式(I)的化合物体外处理来自患者的癌细胞和正常细胞的混合物，然后再把该细胞转入患者体内。这样，按照该方法，能够从患者体内抽取血液、血浆或其它体液，用通式(I)的化合物体外处理，然后再转入患者体内。在通式(I)的化合物中，Z1、Z2、Z3和Z4基团的例子包括羟基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。优选的基团是异丙氧基。本文优选Z1、Z2、Z3和Z4基团是相同的，本专利技术特别优选的实施方案是Z1、Z2、Z3和Z4基团都是异丙氧基。基团X1和X2的例子包括氢、含1到5个碳原子的直链或支链烷基和烷氧基，特别优选1到4个碳原子的。X1和X2的优选基团是甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丁基、叔丁基、甲氧基和乙氧基，特别优选叔丁基。基团X3的例子包括氢、C1-4烷基和C1-4链烷酰基，本文特别优选氢。通式(I)的化合物包括苯酚取代的亚烷基二磷酸酯(Ia)和苯酚取代的亚链烯基二磷酸酯(Ib)。 其中X1、X2、X3、A、B、k、d、Z1、Z2、Z3和Z4如上所述。结构(Ia)的化合物包括例如是那些其中-X1和X2是相同或不同并是含1到8个碳原子的烷基，-X3是氢，-A是CH＝CH-CH2(CH2)n，S，SO2，S-(CH2)n，SO2-(CH2)n，其中n是1-7，-B是氢或C1-C4烷基，-Z1、Z2、Z3和Z4是相同或不同，并且是OH，含1到8个碳原子的烷氧基或Z1，Z2和Z3，Z4对的一个或两个是含2到8个碳原子的亚烷基二氧基。结构(Ib)的化合物包括例如是那些其中-X1和X2是相同或不同并是含1到8个碳原子的烷基，-X3是氢，-k是0或1，d是0到4，-Z1、Z2、Z3和Z4是相同或不同，并且是OH，含1到8个碳原子的烷氧基或Z1、Z2和Z3、Z4对的一个或两个是含2到8个碳原子的亚烷基二氧基。用于本专利技术的通式(I)化合物的具体例子包括表1a和1b中的化合物。本专利技术提供了式(I)偕-二磷酸酯治疗肿瘤疾病和预防癌症和转移、特别是那些Ras依赖性癌症的新用途。在特别优选的实施方案中，它提供了式(I)的化合物1制备用于治疗癌症的药物组合物的新用途，其中X1和X2都是叔丁基，分别在3-和5-位，X3是H，在4-位，A是CH2，B是H，t是1，Z1、Z2、Z3、Z4都是异丙氧基。该化合物1具有下列结构、通式和理化特性 2-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-亚乙基-1，1-二磷酸四异丙酯，C28H52O7P7，mp＝104-105℃。按照EP 0 339 237 A的所述的方法可制备本专利技术的化合物，本文把EP0 339 237 A引用为参考文献。一些类似物是新的。所以，另一方面，本专利技术提供了新化合物，它们选自2-(3，5-二异丙基-4-羟基苯基)-亚乙烯基-1，1-二磷酸四异丙酯2-(3，5-二异丙基-4-羟基苯基)-亚乙基-1，1-二磷酸四异丙酯2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-亚乙烯基-1，1-二磷酸四异丙酯2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-亚乙基-1，1-二磷酸四异丙酯2-(3-叔丁基-4-羟基-5-甲基苯基)-亚乙烯基-1，1-二磷酸四异丙酯2-(3-叔丁基-4-羟基-5-甲基苯基)-亚乙基-1，1-二磷酸四异丙酯2-(3-乙氧本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：E·尼索尔，C·L·苯特恩，L·M·尼古耶，JL·特威拉德，H·T·法恩，J·弗拉奇，
申请(专利权)人：西姆法有限公司，
类型：发明
国别省市：