用作抗氧化剂的取代的苯酚和苯硫酚制造技术

一种下式化合物 ＊＊＊ （１） 其中 Ｘ选自： ＊＊＊ Ｙ为硫基、氧基或一个亚甲基； Ｚ为氢或－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｑ，其中Ｑ为氢或－ＣＯＯＨ，ｍ为一个１、２、３或４的整数； Ｒ↓［１］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；且 Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］每个独立为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基； 或其一种立体异构体。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用作抗氧化剂的取代的苯酚和苯硫酚的制作方法冠心病(CHD)现已成为工业化国家主要的死亡原因。尽管最近的CHD死亡率有所下降，在美国，每年仍有超过500,000人死于CHD。据估计，美国一年直接和间接花在CHD上的费用超过一千亿美元。CHD的主要原因是动脉粥样硬化，这是一种以脂质在动脉管壁中的沉积为特征的疾病，从而导致管道狭窄，最终使血管系统硬化。动脉粥样硬化(由其主要的临床并发症缺血性心脏病所表现出来)被认为是开始于动脉内皮的局部损伤，然后，动脉平滑肌细胞从中间层向内膜层增生，同时伴有脂质的沉积和泡沫细胞在损伤处的蓄积。随着动脉粥样硬化斑的进展，越来越多的血管逐渐被阻塞，最后可导致局部缺血或梗塞。因此，提供一种在患者需要的时候抑制动脉粥样硬化进展的方法正是人们所需要的。血胆甾醇过多是一种重要的与CHD有关的危险因素。例如在1984年12月，一个健康共同发展协会研究小组国家研究所得出结论说，降低血浆胆甾醇水平(特别是低密度脂蛋白胆甾醇的血液水平)无疑会减少CHD引起的心脏病发作的危险。血清脂蛋白是脂质循环的载体。根据它们的密度分类如下乳糜微粒、极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。乳糜微粒主要参与饮食中甘油三酯和胆甾醇从肠向脂肪组织与肝脏的转移。VLDL将内源性合成的甘油三酯从肝脏释放到脂肪与其他组织中。LDL将胆甾醇转移至外周组织，并调节这些组织中的内源性胆甾醇水平。HDL将胆甾醇从外周组织转移至肝脏。动脉壁胆甾醇几乎全部来自LDL(Brown和Goldstein，《生物化学年鉴》(Ann.Rev.Biochem.)52,223(1983)；Miller，《医学年鉴》(Ann.Rev.Med.)31,97(1980))。在低水平LDL患者中，很少发生动脉粥样硬化。因此，需要提供一种降低血胆甾醇过多患者或具有形成血胆甾醇过多危险的患者血浆胆甾醇的方法。提高的胆甾醇水平也与大量疾病状态有关，包括再狭窄、绞痛、脑动脉硬化和黄瘤。需要提供一种降低患者血浆胆甾醇的方法，该患者患有再狭窄、绞痛、脑动脉硬化、黄瘤和其他与胆甾醇水平提高有关的疾病状态或具有形成这些疾病的危险。血管细胞粘着分子-1(VCAM-1)和细胞间粘着分子-1(ICAM-1)是属于免疫球蛋白超家族的粘着分子，它们在血管内皮细胞和平滑肌细胞中被细胞因子例如白介素-1(IL-1)、白介素-4(IL-4)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)上调。在炎性反应中，通过与适当的整合蛋白反受体的相互作用，VCAM-1和ICAM-1介导白细胞粘着作用与跨内皮的移行作用。VCAM-1和/或ICAM-1的抑制剂对多种类型的慢性炎症具有治疗学上的应用，包括动脉粥样硬化、哮喘、类风湿性关节炎和自身免疫性糖尿病。例如，对患者动脉粥样硬化斑的原位杂交与免疫组织化学分析证明，粘着分子(VCAM-1和ICAM-1)的水平高于非疾病区。O’Brien,K.D．等《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)92,945-951(1993)；Davies,M.J．等《病理学杂志》(J.Pathol.)171,223-229(1993)；Poston,R.N．等《美国病理学杂志》(Am.J.Pathol.)140,665-673(1992)。致动脉粥样化的饮食诱发了粉瘤兔子主动脉内皮和血管平滑肌细胞中的VCAM-1表达。Poston,R.N．等，出处同上；Cybulsky,M.I．等《科学》(Science)251,788-791(1991)；Li,H．等《动脉硬化与血栓形成》(Arterioscler.Thromb.)13,197-204(1993)。鉴于以前所作的这些研究，提高了的VCAM-1表达据信是与动脉粥样硬化斑的起始与进展有关的，这是通过循环中的单核细胞向损伤区的募集反应来实现的。而且，VCAM-1作为一种介体，也涉及其他慢性炎症，例如哮喘、类风温性关节炎和自身免疫性糖尿病。例如，已知VCAM-1和ICAM-1的表达在哮喘症中是升高的。Pilewski,J.M．等《美国呼吸细胞分子生物学杂志》(Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.)12,1-3(1995)；Ohkawara,Y．等《美国呼吸细胞分子生物学杂志》12,4-12(1995)。另外，阻断VCAM-1和ICAM-1的整合蛋白受体(分别为VLA-4和LFA-1)抑制了卵白蛋白致敏的大鼠气道变态反应模型的早期和晚期反应。Rabb,H.A．等《美国呼吸护理医学杂志》(Am.J.Respir.CareMed.)149,1186-1191(1994)。包括VCAM-1在内的内皮粘着分子在风湿病样滑膜的微脉管系统中的表达也是升高的。Koch,A.E．等《实验室研究》(Lab.Invest.)64,313-322(1991)；Morales-Ducret,J．等《免疫学》(Immunol.)149,1421-1431(1992)。抗VCAM-1或其反受体VLA-4的中和抗体能够延迟自发产生糖尿病的小鼠模型(NOD小鼠)疾病的发病。Yang,X.D．等《美国国家科学院院报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)90,10494-10498(1993)；Burkly,L.C．等《糖尿病》(Diabetes)43,523-534(1994)；Baron,J.L．等《临床研究杂志》93,1700-1708(1994)。VCAM-1的单克隆抗体对同种移植排斥反应的动物模型也具有有益效果，这表明VCAM-1表达的抑制剂可用于预防移植排斥反应。Orocz,C.G．等《免疫学快报》(Immunol.Lett.)32,7-12(1992)。由细胞所表达的VCAM-1既可以是膜结合的形式，也可以是可溶的形式。VCAM-1的可溶形式显示具有体外诱导血管内皮细胞趋化性的作用和刺激大鼠角膜血管生成应答的作用。KoCh,A.E．等《自然》(Nature)376,517-519(1995)。可溶VCAM-1表达的抑制剂在具有强血管生成成分的疾病治疗中具有潜在的治疗学价值，这类疾病包括肿瘤的生长和转移。Folkman,J.和Shing,Y．《生物学与化学杂志》(J.Biol.Chem.)10931-10934(1992)。VCAM-1和ICAM-1的启动子都已被克隆，并进行了特征描述。例如，两者的启动子都含有多DNA序列元件，它们能够与转录因子NF-kB结合。Iademarco,M.F．等《生物学与化学杂志》267,16323-16329(1992)；Voraberger,G．等《免疫学杂志》(J.Immunol.)147,2777-2786(1991)。NF-kB族转录因子在位于炎症部位内上调的若干基因的调节中处于核心地位。NF-kB活化为转录因子涉及在细胞质中从抑制性亚基IkB的离解过程。NF-kB亚基易位至核，与特异性DNA序列元件结合，激活若干基因的转录，包括VCAM-1和ICAM-1。Collins T．等《实验室研究》68,499-508(1993)。已经假定，通过特异性还原-氧化(redox)敏感的转录调节因子或转录后调节因子，可以将VCAM-1基因表达的调节与氧化应本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1．一种下式化合物其中X选自Y为硫基、氧基或一个亚甲基；Z为氢或-C(O)-(CH2)m-Q，其中Q为氢或-COOH,m为一个1、2、3或4的整数；R1为C1-C6烷基；且R2、R3和R4每个独立为氢或C1-C6烷基；或其一种立体异构体。2．权利要求1的化合物，其中R1为甲基或叔丁基；R2和R3每个独立为氢、甲基或叔丁基；R4为氢或甲基；且Z为氢、乙酰基或琥珀酰基。3．权利要求1的化合物，其中X选自或4．权利要求3的化合物，其中Z为氢、乙酰基或琥珀酰基；R1为甲基或叔丁基；R2和R3每个独立为氢、甲基或叔丁基；R4为氢或甲基。5．权利要求4的化合物，其中Z为氢。6．权利要求1的化合物，其中Z为-C(O)-(CH2)m-Q，其中Q为氢或-COOH,m是一个1、2、3或4的整数。7．权利要求6的化合物，其中R1为甲基或叔丁基；R2和R3每个独立为氢、甲基或叔丁基；且R4为氢或甲基。8．根据权利要求2的化合物，其中Z为硫基。9．根据权利要求2的化合物，其中Z为氧基。10．权利要求1的化合物，其中该化合物是苯酚，2,6-双(1,1-二甲基乙基)-4-[(3,7-二甲基-6-辛烯基)氧基]-，(S)-。11．权利要求1的化合物，其中该化合物是苯酚，2-(1,1-二甲基乙基)-4-[(3,7-二甲基-6-辛烯基)氧基]-，(S)-。12．权利要求1的化合物，其中该化合物是苯酚，2-(1,1-二甲基乙基)-4-[(3,7-二甲基-6-辛烯基)硫基]-，(S)-。13．权利要求1的化合物，其中该化合物是苯酚，2,6-双(1,1-二甲基乙基)-4-[(3,7-二甲基-6-辛烯基)硫基]-。14．权利要求1的化合物，其中该化合物是苯酚，2,6-双(1,1-二甲基乙基)-4-[(3,7-二甲基辛基)氧基]-。15．权利要求1的化合物，其中该化合物是苯酚，2-(1,1-二甲基乙基)-4-[(3,7-二甲基辛基)硫...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·A·帕克，P·S·赖特，S·J·布什，K·S·陈，M·T·亚特斯，
申请(专利权)人：阿温蒂斯药物公司，
类型：发明
国别省市：