新的多环氮杂吲哚化合物,其制备方法及包含它们的药物组合物技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物：其中Ｇ↓［１］表示如说明书所定义的亚烷基链，Ａ表示基团或Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］表示氢原子或烷基、烷氧基或羟基，或一起形成氧代基团，Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］表示氢原子或一起形成芳基，Ｒ↑［１］如说明书所定义。本发明专利技术还涉及药物。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,其制备方法及包含它们的药物组合物的制作方法
本专利技术涉及、其制备方法及含有它们的药物组合物。现有技术描述了用于合成的多环氮杂吲哚化合物(《杂环》，41(9),1995，第1987-88页；《四面体通讯》(Tetrahedron Letters),26(10),1985，第1295-6页)或用作抗肿瘤和抗病毒药的多环氮杂吲哚化合物(《四面体》,50(13),1994，第3987-92页)。本专利技术化合物是新的且对褪黑激素能受体而言具有非常有价值的药理特性。过去十年内所进行的大量研究已经证明，褪黑激素(N-乙酰-5-甲氧基色胺)在多种生理病理学现象中和在昼夜节律的调节中都起关键性作用。不过由于它被迅速地代谢，因此其半衰期非常短。因此，人们对于为临床医师提供褪黑激素类似物这种可能性给予巨大的关注，这些类似物在代谢上更加稳定，具有激动剂或拮抗剂特性，可预期比该激素本身具有更优异的治疗作用。除了对昼夜节律紊乱(《神经外科学杂志》，1985,63，第321-341页)和睡眠障碍(《精神药理学》,1990,100，第222-226页)具有有益作用以外，褪黑激素能系统的配体还对中枢神经系统具有有价值的药理学性能，尤其是抗焦虑与抑制精神的性能(《松果体分泌的神经药理学》,1990,8(3-4)，第264-272页)和止痛性能(《药理精神病学》,1987,20，第222-223页)以及用于治疗帕金森氏病(《神经外科学杂志》,1985,63，第321-341页)和阿尔茨海默氏病(《脑研究》,1990,528，第170-174页)。这些化合物还证明对某些癌症(《褪黑激素-临床前瞻》，牛津大学出版社，1988，第164-165页)、排卵(《科学》,1987,227，第714-720页)、糖尿病(《临床内分泌学》,1986,24，第359-364页)具有活性，还对肥胖具有治疗活性(《国际饮食疾病杂志》，1996,20(4)，第443-446页)。这些不同作用是以特异性褪黑激素受体为媒介而发挥出来的。分子生物学研究已经证实了大量能够与该激素结合的受体亚型的存在(《药理科学趋势》,1995,16，第50页；WO97.04094)。对包括哺乳动物在内的各种生物而言，可以对这些受体中的一些进行定位和表征。为了能够更好地理解这些受体的生理功能，得到特异性配体是非常有利的。而且，这样的化合物通过选择性地与这些不同受体进行相互作用，可以成为临床医师在治疗与褪黑激素能系统有关的病变时的优异药物，其中一些疾病已在上文提及。本专利技术化合物除了是新的这一事实外，还对褪黑激素受体具有非常强的亲和性，和/或对不同褪黑激素能结合位点具有非常强的选择性。本专利技术尤其涉及式(Ⅰ)化合物 其中-符号 表示基团 或 -R1表示卤原子或基团-R,-OR,-S(O)nR,-NRR′, 或-SO2NRR′(其中n为0,1或2,Z表示硫或氧原子，且R,R′和R″可以相同或不同，表示氢原子或未取代或取代的直链或支链(C1-C6)烷基，未取代或取代的直链或支链(C2-C6)链烯基，未取代或取代的直链或支链(C2-C6)炔基，未取代或取代的(C3-C8)环烷基，其中烷基部分是直链或支链的未取代或取代的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基，芳基，其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，杂芳基或其中烷基部分是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷基，(R和R′)以及(R′和R″)也可以与带有它们的氮原子一起形成吗啉基、哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基，这些基团是未取代或取代的)，-G1表示具有1-4个碳原子的亚烷基链，任选被基团R、OR、COR或COOR(其中R如前所定义)取代，或G1表示具有1-4个碳原子的亚烷基链，其中一个CH2基团可以被(C3-C8)亚环烷基替代，-A表示基团 其中R、R′、R″和Z如前所定义，-B与和其连接的氮原子和碳原子形成具有5-8个环原子的环，该环可以含有一个或多个不饱和键且除了氮原子外还可含有额外一个选自氧、硫和氮的杂原子，-R2和R3可以相同或不同，表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)烷氧基或羟基，或R2和R3一起形成氧代基团，-R4和R5表示氢原子或与带有它们的B环的两个相邻原子一起形成选自芳基和杂芳基的基团，-符号…意指该键可以是单键或双键，条件是考虑各原子的价数，应理解的是-用于术语“烷基”、“链烯基”、“炔基”、“环烷基”、“吗啉基”、“哌啶基”、“哌嗪基”和“吡咯烷基”的术语“取代的”意指这些基团可以被一个或多个选自羟基、氧代、烷氧基、烷基、多卤代烷基和卤原子的基团取代，-用于术语“环烷基烷基”的术语“取代的”意指该基团的环状部分被一个或多个选自羟基、氧代、烷氧基、烷基、多卤代烷基和卤原子的基团取代，-“芳基”应理解为意指苯基、萘基或联苯基，这些基团是未取代的或被一个或多个选自羟基、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、多卤代烷基、甲酰基、羧基、烷氧羰基、酰氨基和卤原子的相同或不同基团取代，-“杂芳基”应理解为意指呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡啶基，噻吩基，吡嗪基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，吲哚基，苯并咪唑基，喹啉基或喹唑啉基，这些基团是未取代的或被一个或多个选自羟基、烷氧基、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、多卤代烷基、甲酰基、羧基、酰氨基和卤原子的相同或不同基团取代，其对映体和非对映异构体，及其与可药用酸或碱的加成盐。本专利技术的有利方面涉及式(Ⅰ)的化合物 其中-符号 表示基团 或 -R1表示卤原子或基团-R,-OR,-S(O)nR,-NRR′, 或-SO2NRR′(其中n为0,1或2,Z表示硫或氧原子，且R,R′和R″可以相同或不同，表示氢原子或未取代或取代的直链或支链(C1-C6)烷基，未取代或取代的直链或支链(C2-C6)链烯基，未取代或取代的直链或支链(C2-C6)炔基，未取代或取代的(C3-C8)环烷基，其中烷基部分是直链或支链的未取代或取代的(C3-C8)环烷基-(C1-C6)烷基，芳基，其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，杂芳基或其中烷基部分是直链或支链的杂芳基-(C1-C6)烷基，(R和R′)以及(R′和R″)也可以与带有它们的氮原子一起形成吗啉基、哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基，这些基团是未取代或取代的)，-G1表示具有1-4个碳原子的亚烷基链，任选被基团R、OR、COR或COOR(其中R如前所定义)取代，-A表示基团 其中R、R′、R″和Z如前所定义，-B与和其连接的氮原子和碳原子形成具有5-8个环原子的环，该环可以含有一个或多个不饱和键且除了氮原子外还可含有额外一个选自氧、硫和氮的杂原子，-R2和R3可以相同或不同，表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)烷氧基或羟基，或R2和R3一起形成氧代基团，-R4和R5表示氢原子或与带有它们的B环的两个相邻原子一起形成选自芳基和杂芳基的基团，-符号 意指该键可以是单键或双键，条件是考虑各原子的价数，应理解的是-用于术语“烷基”、“链烯基”、“炔基”、“环烷基”、“吗啉基”、“哌啶基”、“哌嗪基”和“吡咯烷基”的术语“取代的”意指这些基团可以被一个或多个选自羟基、氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物：＊＊＊（Ⅰ）其中：－符号＊＊＊表示基团＊＊＊，－Ｒ↑［１］表示卤原子或基团－Ｒ，－ＯＲ，－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｒ，－ＮＲＲ′，＊＊＊或－ＳＯ↓［２］ＮＲＲ′（其中ｎ为０，１或２，Ｚ表示硫或氧原子，且Ｒ，Ｒ′和Ｒ″可以相同或不同，表示氢原子或未取代或取代的直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，未取代或取代的直链或支链（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）链烯基，未取代或取代的直链或支链（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）炔基，未取代或取代的（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基，其中烷基部分是直链或支链的未取代或取代的（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，芳基，其中烷基部分是直链或支链的芳基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，杂芳基或其中烷基部分是直链或支链的杂芳基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，（Ｒ和Ｒ′）以及（Ｒ′和Ｒ″）也可以与带有它们的氮原子一起形成吗啉基、哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基，这些基团是未取代或取代的），－Ｇ↓［１］表示具有１－４个碳原子的亚烷基链，任选被基团Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ或ＣＯＯＲ（其中Ｒ如前所定义）取代，或Ｇ↓［１］表示具有１－４个碳原子的亚烷基链，其中一个ＣＨ↓［２］基团可以被（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）亚环烷基替代，－Ａ表示基团＊＊＊其中Ｒ、Ｒ′、Ｒ″和Ｚ如前所定义，－Ｂ与和其连接的氮原子和碳原子形成具有５－８个环原子的环，该环可以含有一个或多个不饱和键且除了氮原子外还可含有额外一个选自氧、硫和氮的杂原子，－Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］可以相同或不同，表示氢原子或直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基或羟基，或Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］一起形成氧代基团，－Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］表示氢原子或与带有它们的Ｂ环的两个相邻原子一起形成选自芳基和杂芳基的基团，－符号＊意指该键可以是单键或双键，条件是考虑各原子的价数，应理解的是：－用于术语“烷基”、“链烯基”、“炔基”、“环烷基”、“吗啉基”、“哌啶基”、“哌嗪基”和“吡咯烷基”的术语“取代的”意指这些基团可以被一个或多个选自羟基、氧代、烷氧基、烷基、多卤代烷基和卤原子的基团取代，－用于术语“环烷基烷基”的术语“取代的”意指该基团的环状部分被一个或多个选自羟基、氧代、烷氧基、烷基、多卤代烷基和卤原子的基团取代，－“芳基”应理解为意指苯基、萘基或联苯基，这些基团是未取代的或被一个或多个选自羟基、烷氧基、...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：G圭劳麦特，MC威奥德，H范德波尔，P德拉格瑞安格，C贝尼杰安，P瑞纳德，
申请(专利权)人：瑟维尔实验室，
类型：发明
国别省市：FR[]