含(磺基吡喃糖基)酰基甘油衍生物的药品制造技术

含有选自下列通式（１）：（式中Ｒ＃－［１０１］表示不饱和高级脂肪酸的酰基残基，Ｒ＃－［１０２］表示氢原子或不饱和高级脂肪酸的酰基残基）所表示的化合物及其药学上许可的盐的至少１种有效成分的药品。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含有选自(磺基吡喃糖基)酰基甘油衍生物及其药学上许可的盐的至少1种有效成分的药品。
技术介绍
众所周知，在藻类、高等植物等天然物质所含有的硫糖脂质中，含有具有生理活性的物质。例如，太田等的文章(Chemical & Pharmaceutical Bulletin，46(4)，(1998))中记载着从红藻杉藻中得到的特定的(磺基吡喃糖基)酰基甘油衍生物具有抑制高等生物α、β型DNA合成酶的活性以及从HIV得到的逆转录酶的活性。太田等的文章中公开的(磺基奎诺糖基)二酰基甘油衍生物，其以酯链结合在甘油的1位碳原子上的脂肪酸为含有5个双键的20个碳原子的不饱和脂肪酸，与2位的碳原子结合的脂肪酸为含有16个碳原子的饱和脂肪酸。水品等的文章(Biochemical Pharmacology，55，537-541，(1998))中记载了从欧洲蕨植物中提取特定的(磺基奎诺糖基)酰基甘油衍生物的混合物虽然具有抑制小牛α型DNA合成酶及小鼠β型DNA合成酶的活性，但对从HIV得到的逆转录酶活性无影响。另一方面，佐原等的文章(British Journal of Cancer，75(3)，324-332，(1997))记载了鳄鱼肠道的丙酮抽提物中含有的(磺基奎诺糖基)单酰基甘油组份，在体内外均有抑制癌的作用。然而，佐原等发现的具有抑癌作用的(磺基奎诺糖基)单酰基甘油组份为含有16个碳原子的饱和脂肪酸以酯链结合的(磺基奎诺糖基)单酰基甘油为主要成分的物质。此(磺基奎诺糖基)单酰基甘油组份中，脂肪酸的酰基部分为不饱和脂肪酸的酰基残基，其量是及其微量的。而且，佐原等对其发现的具有抑癌活性的(磺基奎诺糖基)单酰基甘油混合物中所含有的每种成分的抑癌活性没有进行探讨。另外，在特表平5-501105号中虽然记载着(磺基奎诺糖基)单酰基甘油衍生物具有抗病毒活性，具体地说具有抗人免疫缺陷病毒活性，但没有记载其具有抑制DNA合成酶活性和抗癌活性。专利技术的揭示因此，本专利技术的目的为提供含有有效成分为(磺基吡喃糖基)酰基甘油衍生物的药品。本专利技术的专利技术者们，发现了在特定的(磺基吡喃糖基)酰基甘油衍生物中有药理活性的物质，完成了本专利技术。即，本专利技术提供含有选自如下通式(1) (式中，R101表示不饱和高级脂肪酸的酰基残基，R102表示氢原子和不饱和高级脂肪酸的酰基残基)所表示的化合物及其药学上许可的盐类的至少1种有效成分的药品。附图的简单说明附图说明图1为利用细胞来显示本专利技术药品抑癌活性的图。图2为用动物实验法来显示本专利技术药品抑癌活性的图。图3为用动物实验法来显示本专利技术药品抑癌活性的图。图4为用动物实验法来显示本专利技术药品抑癌活性的图。图5为用动物实验法来显示本专利技术药品抑癌活性的图。图6为用动物实验法来显示本专利技术药品抑癌活性的图。图7为用动物实验法来显示本专利技术药品抑癌活性的图。实施专利技术的最佳形态在本说明书中，保护基团的“碳原子数”即该保护基未取代时的碳原子数。因此，例如以R6来表示的基团为取代烷基时，其碳原子数不包含该烷基上取代基团的碳原子数，而仅为烷基骨架部分的碳原子数。保护基团不是烷基时也同样。首先，对本专利技术药品所含有的作为有效成分的通式(1)所表示的(磺基吡喃糖基)酰基甘油衍生物作一详细说明。在上述通式(1)的(磺基吡喃糖基)酰基甘油衍生物中，构成吡喃糖苷的糖骨架的吡喃糖包括α-D-奎诺糖(6-脱氧-α-D-葡萄糖)、β-D-奎诺糖(6-脱氧-β-D-葡萄糖)、α-D-岩藻糖(6-脱氧-α-D-半乳糖)、β-D-岩藻糖(6-脱氧-β-D-半乳糖)、α-D-鼠李糖(6-脱氧-α-D-甘露糖)和β-D-鼠李糖(6-脱氧-β-D-甘露糖等)。在甘油的2位碳原子(不对称碳原子)的绝对构型，可以是S也可以是R。这些吡喃糖苷的糖骨架可以是船式或者椅式构象。但是，从稳定性的角度来看椅式构象较好。在上述的通式(1)的(磺基吡喃糖基)酰基甘油衍生物中，R101表示氢原子或不饱和高级脂肪酸的酰基残基。虽然提供R101所示不饱和高级脂肪酸的酰基残基的脂肪酸包括直链或支链不饱和高级脂肪酸，但从通式(1)所示化合物用作药品这一点来看，直链不饱和脂肪酸更好。直链不饱和脂肪酸的酰基残基有14-26个碳原子数(最好是14-26的偶数)有1-6个不饱和键。即直链不饱和高级脂肪酸的酰基残基用通式R-C(＝O)-来表示。在上述通式(1)的(磺基吡喃糖基)酰基甘油衍生物中，R102表示氢原子或不饱和高级脂肪酸的酰基残基。特别在抑癌活性上来说，R102为氢原子更好。R102为不饱和高级脂肪酸的酰基残基时，作为提供此酰基残基的脂肪酸，可选择与R101具有同样意义的物质。R101与R102可以是相同或不同的酰基。下面说明本专利技术的(磺基吡喃糖基)酰基甘油衍生物的制造方法。本专利技术的(磺基吡喃糖基)酰基甘油衍生物按下列流程1的反应式，可经(工序A)-(工序J)而制成。流程1 (工序A)将与吡喃糖的C1碳原子结合的羟基进行2-丙烯基化。(工序B)保护吡喃糖的C6碳原子的羟基。(工序C)保护结合在吡喃糖的C2、C3及C4碳原子上的羟基。(工序D)使先前保护的C6碳原子的羟基去保护。(工序E)将与C6碳原子结合的羟基取代为可变换成碳酰硫基的基团(例如烷磺酰氧基或者芳基磺酰氧基)。(工序F)将C6碳原子碳酰硫基化。(工序G)将与C1碳原子结合的2-丙烯基进行二醇化。(工序H)对所得的二醇的两个羟基或者仅仅1位羟基用所期望的不饱和高级脂肪酸进行酯化。(工序I)将C6碳原子的碳酰硫基形成磺酸盐。(工序J)通过使所得到磺酸盐的C2、C3及C4碳原子的保护基脱保护，可制成盐形式的本专利技术的(磺基吡喃糖基)酰基甘油衍生物。如此得到的盐采用盐酸等酸的滴定，可制成本专利技术的(磺基吡喃糖基)酰基甘油衍生物。下面对上述工序A-J进行更详细的说明。工序A的2-丙烯基化通常可在三氟甲磺酸等强酸条件下，在室温-100℃，最好在80-90℃的温度下，使吡喃糖和烯丙醇反应半天-2天来完成。但是，设定的反应条件不同，反应时间也不同。在工序B中，保护与C6碳原子键合的羟基，使-OR6结合到C6碳原子上(在此，R6表示烷基或取代的甲硅烷基。)能保护羟基的化合物可采用能使以R6表示的基团形成烷基或取代甲硅烷基的化合物。在以R6表示的烷基中，最好含有体积大的取代烷基。取代基包括甲基、苯基等。取代烷基的具体例子可为叔丁基、三苯甲基等。以R6表示的基团为取代甲硅烷基时，取代的甲硅烷基的取代基包括低级烷基，较好是碳原子数为1-4的烷基(例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基)，及芳基，较好为碳原子数为6的芳基(如苯基)。以R6表示的取代甲硅烷基较好是三取代的甲硅烷基，更好的是叔丁基二苯基甲硅烷基。在工序B的羟基保护中，得到R6为烷基的化合物3的情况下，可在溶解于干燥吡啶等有机溶剂中的化合物2的溶液中，加入以R6-X表示的化合物(式中的R6为上述规定的烷基，X为氯原子等卤原子)，在对-二甲基氨基吡啶(DMAP)等催化剂存在的条件下，于室温下进行反应。从制造成本、反应的容易性来看，化合物R6-X最好采用三苯氯甲基。得到取代甲硅烷基为R6的化合物3的情况下，化合物R6-X可采用叔丁基二苯基甲硅烷基氯等，在咪唑等催化剂存在的条件本文档来自技高网...

【技术保护点】
含选自如下通式（１）所示化合物及其药学上许可的盐中至少一种作为有效成分的药品 ＊＊＊ （１） 式中Ｒ↓［１０１］表示不饱和高级脂肪酸的酰基残基，Ｒ↓［１０２］表示氢原子或不饱和高级脂肪酸的酰基残基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：山崎隆之，菅原二三男，太田庆裕，正木和好，中山小太郎，坂口谦吾，佐藤升志，佐原弘益，藤田龙哉，
申请(专利权)人：东洋水产株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]