制备含有胆汁酸的澄清水溶液剂型制造技术

为制备含有胆汁酸的澄清溶液的药物（及其它应用）组合物和制备所述溶液的方法，其中在水溶液的所选ｐＨ值范围内不形成沉淀。本发明专利技术组合物包含水；胆汁酸、胆汁酸盐、或通过酰胺键与胺共轭的胆汁酸形式的胆汁酸；和高分子量水溶性淀粉转化产物。本发明专利技术组合物在所选ｐＨ范围内保持溶液状态、不形成沉淀，并且依据一个实施方案，在水体系可达到的所有ｐＨ值下都保持溶液状态。依据一些实施方案的本发明专利技术组合物还可以含有药物有效量的药物化合物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
胆汁酸盐是衍生自胆固醇的有机酸，它们是天然离子型去污剂，在脂质的吸收、转运和分泌中起关键作用。在胆汁酸化学中，胆汁酸盐的甾核具有与所有全氢化甾体化合物共同的全氢化环戊并菲核。胆汁酸的区别特征包括饱和19碳甾醇核，5-位上的β氢，末端为羧酸的饱和支链5碳侧链，和3-位上的α羟基。在大多数天然胆汁酸中存在的唯一取代基是羟基。在大多数哺乳动物中，该羟基位于3、6、7或12位。一般的胆汁酸主要在甾醇环上羟基的数目和定向方面有所不同。术语初级胆汁酸是指由肝脏重新合成的胆汁酸。在人体中，初级胆汁酸包括胆酸(3α，7α，12α-三羟基-5β-胆烷酸)(“CA”)和鹅脱氧胆酸(3α，7α-二羟基-5β-胆烷酸)(“CDCA”)。肠内细菌使这些胆汁酸脱羟基会生成疏水性更强的次级胆汁酸，脱氧胆酸(3α，12α-二羟基-5β-胆烷酸)(“DCA”)和石胆酸(3α-羟基-5β-胆烷酸)(“LCA”)。这四种胆汁酸CA、CDCA、DCA、和LCA通常占人体中胆汁盐汇集物的99％以上。已被肝脏代谢过的次级胆汁酸有时称为叔胆汁酸。酮基胆汁酸是由于胆汁酸羟基、尤其是7-羟基被结肠菌氧化而在人体内继发生成的。然而，酮基胆汁酸被肝脏迅速地还原成相应的α或β-羟基胆汁酸。例如，CDCA的相应酮基胆汁酸是7-酮基石胆酸，具有相应β-羟基胆汁酸的其一个还原产物是乌索脱氧胆酸(3α，7β-二羟基-5β-胆烷酸)(“UDCA”)，这是一种叔胆汁酸。UDCA是熊胆汁的主要组分，其作为治疗和预防多种类型肝脏疾病的主要药物已经使用了70多年。其医药应用包括溶解射线可透过的胆结石，治疗胆囊运动障碍、原发性胆汁性肝硬变、原发性硬化性choplangitis、慢性肝炎和丙型肝炎。在其它哺乳动物中，包含6β-羟基、在大鼠和小鼠中发现的胆汁酸称为鼠胆酸(muricholicacid)，猪生成的6α-羟基胆汁酸称为猪胆酸和猪脱氧胆酸。水生哺乳动物的23-羟基胆汁酸称为phocecholic acid和phocedeoxycholic acid。在正常环境下，99％以上的分泌到人胆汁中的天然胆汁酸盐是共轭的。这种共轭物是其中另一有机取代基(例如甘氨酸、牛磺酸、葡萄糖醛酸酯、硫酸酯、或其它取代基(很少见))通过酯、醚、或酰胺键连接到侧链羧酸或其中一个环羟基上的胆汁酸。因此，甘氨酸或牛磺酸取代基的酸性决定了具有甘氨酸或牛磺酸的共轭胆汁酸的离子化特性。游离、未共轭胆汁酸单体的pKa值约为5.0。然而，与甘氨酸共轭的胆汁酸的pKa值平均为3.9，与牛磺酸共轭的胆汁酸的pKa不到1.0。因此，共轭的影响是减小了胆汁酸的pKa，从而使得大部分胆汁酸在任意给定pH下被离子化。因为离子化盐形式的水溶性比质子化酸形式强，所以共轭增强了在低pH的溶解度。在pH6.5-7游离胆汁酸盐从水溶液中沉淀出来。与其相反，与甘氨酸共轭的胆汁酸仅在低于5的pH下发生沉淀。与牛磺酸共轭的胆汁酸在非常强的酸性条件下(pH低于1)仍能保持在水溶液中。然而，在胃的pH范围下，一些胆汁酸例如UDCA和CDCA不再溶解。胆汁酸侧链与甘氨酸或牛磺酸的共轭对全离子化胆汁酸盐的疏水性影响很小。疏水性更强的胆汁酸盐对磷脂和胆固醇的溶解能力更大，并且因此是更好的去污剂。疏水性更强的胆汁酸盐在体内和体外还更破坏不同膜。天然胆汁酸盐汇集物始终含有多种胆汁酸盐。两种或更多种具有不同疏水性的胆汁酸盐的混合物可表现出具有中间疏水性的单一胆汁酸盐的性质。结果使得具有不同疏水性的两种胆汁酸的混合物的去污特性和毒性经常在各组分的中间。由其两亲特性所致的胆汁酸的生物功能和生物特性如下I.由胆固醇合成胆汁酸是从体内消除胆固醇的两个主要途径之一。II.胆汁流动是由于胆汁酸盐通过肝脏的流动所致。胆汁形成是溶解和排泄有机化合物例如胆红素、内源性代谢物例如甾体激素的emphipathic衍生物、以及多种药物和其它外来生物的重要途径。III.分泌到胆汁中的胆汁酸盐与分泌的两种其它胆汁脂质、即磷脂酰胆碱(卵磷脂)和胆固醇偶合；偶合有卵磷脂和胆固醇的胆汁酸盐的排出给肝胆固醇的消除提供了重要途径。IV.胆汁酸盐与卵磷脂在胆汁中以混合微团和囊泡的形式溶解胆固醇。胆汁中胆汁酸盐不足、和所致的胆固醇溶解度下降可能在胆固醇性胆结石的发病机理中起重要作用。V.据信胆汁酸是调节胆固醇合成的因子。目前，不能肯定胆汁酸是通过直接作用于羟甲戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶调节胆固醇合成，还是通过调节肠中胆固醇吸收而间接调节胆固醇合成。VI.据信肠肝循环中的胆汁酸盐通过抑制或脱抑制胆固醇7-羟化酶(该酶是胆汁酸生物合成路径中的速度限制酶)来调节胆汁酸合成。VII.胆汁酸可在肝脂蛋白受体(apo B.E.)的调节中起作用，并由此调节肝脏摄取脂蛋白胆固醇的速度。VIII.在肠中，混合微团形式的胆汁酸盐参与胆固醇、脂溶性维生素、和其它脂质的阀内intraliminal溶解、转运和吸收。IX.胆汁酸盐可参与钙和铁从肠腔到刷状缘的转运。最近关于天然胆汁酸作为辅料和/或载体的特征和生物功能的药物递送研究已经集中在用作把药物递送到肠道和肝脏的新药物递送系统的胆汁酸衍生物和类似物以及胆汁酸自身。这些系统利用活性运输机制以通过口服或胆囊施用把目的药物分子递送到特定靶组织中。因此，如果胆汁酸或胆汁酸衍生物能迅速且高效地被肝脏吸收，并从而进行肠肝循环，则可预见到包括下述应用在内的许多潜在治疗应用改善有内在生物活性、但是吸收不佳的亲水性和疏水性药物的口服吸收；将药物定向递送到肝脏位点，以在害病肝脏中带来高治疗浓度，并使体内其它部位的一般毒性反应减至最小；胆囊造影剂和胆固醇性胆结石溶解促进剂的胆囊位点递送系统。例如，在1985年，Gordon & Moses博士等人证实了当与常见胆汁酸盐例如DCA、UDCA、CDCA、CA、TUDCA、TCDCA等作为鼻用喷雾剂施用时，人体鼻粘膜能吸收治疗有效量的胰岛素，参见Moses，Alan C.，等人，《糖尿病》(Diabetes)vol.32(1983年11月)1040-1047；Gordon，G.S.，等人，Proc.Nat’l Acad.Sci.USA，Vol.82(1985年11月)7419-7423。在他们的实验中，胆汁酸使血清胰岛素浓度显著增高，并且血液葡萄糖浓度下降了大约50％。然而，该含有胆汁酸(盐)的革命性鼻用喷雾溶液剂型不能进一步发展和商品化，这是因为由于在7.4-7.8的pH水平下胆汁酸盐会沉淀以及胰岛素不稳定，该鼻用喷雾溶液必须在临用前即刻制备。此外，正如该公开文献所指出的那样，乌索脱氧胆酸由于在7.4-7.8的pH水平下不溶解而不能用作辅剂。市售胰岛素注射溶液的pH为2.5-3.5(对于酸化剂型)和7.00-7.4(对于中性剂型)。因此，目前在商业上没有可使用的含有胆汁酸(盐)的任意胰岛素溶液剂型的安全有效制剂，这是因为在酸性和中性pH下胆汁酸盐不溶性与胰岛素稳定性的物理化学不配伍特征所致。肝素-最有效的抗凝剂被广泛用于血栓栓塞的治疗和预防当中。然而，肝素治疗由于其仅能通过注射给药而通常局限在住院患者上。已经尝试过的替代途径是肺内喷雾、栓剂、和灌肠剂。根据众多出版物，为了促进穿过胃肠粘膜的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种水溶液，其中包含： （ａ）选自胆汁酸、胆汁酸的水溶性衍生物、胆汁酸盐、和通过酰胺键与胺共轭的胆汁酸的第一种物质； （ｂ）包含高分子量水溶性淀粉转化产物的第二种物质；和 （ｃ）水， 其中第一种和第二种物质在所选ｐＨ值范围内的溶液的所有ｐＨ值下都保持在溶液中。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：柳署弘，
申请(专利权)人：柳署弘，
类型：发明
国别省市：US[美国]