二苯并［a,kI］呫吨衍生物在制备抗肝癌药物中的应用制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，结构通式Ⅰ的１－氧代－１３ｃ－烷氧基－１，１３ｃ－二氢二苯并［ａ，ｋｌ］＊吨及其衍生物用作抗肿瘤药物。化合物Ⅰ在治疗肝癌、肺癌、子宫癌、乳腺癌、胃癌、肠癌、食道癌、鼻咽癌、膀胱癌、皮肤癌、白血病等恶性肿瘤的药物方面具有良好的开发应用前景。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,kI]呫吨衍生物用作抗肿瘤药物的制作方法
本专利技术属于医药
，结构通式I的1-氧代-13c-烷氧基-1，13c-二氢，kl]呫吨及其衍生物用作抗肿瘤药物。后来H.P.Schneider等人报道(Schneider，H.P.；Streich，E.；Schurr，K.；et al，Chem.Ber.，1984，117，2660)3，3’，6，6’-四叔丁基取代的1在碱性的甲醇溶液中可被铁氰化钾直接一步氧化生成四叔丁基取代的2(通式I中R1＝CH3，R2＝R3＝R5＝R6＝t-Bu，R4＝R7＝H)，产率也不高，只有38％(见式2)。 这类结构的化合物当时是在研究氧化反应规律过程中得到的产物，并未用于抗肿瘤的药理试验。我们在进行模拟氧化酶的研究中，发现氧气在某些铜胺络合物的催化下，可以把1氧化成2，产率高达94％(Tan D-M，Li H-H，Wang B，Liu H-B，Xu Z-L，Chin.J. Chem.，2001，1991)，溶剂甲醇参与了反应，产物中的甲氧基来自甲醇分子。当反应在其它醇中进行时，得到带有相应烷氧基的产物，产物94～58％(见式3)。 R＝CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH(CH3)2，CH2(CH2)2CH3CH2CH2Cl，CH2CH2OCH3，CH2CH2OCH2CH3et al从对称取代和不对称取代的联萘酚出发，在不同的醇溶剂(R1OH)中用铜胺络合物-氧气体系进行氧化反应，就可以得到通式I的化合物(见式4)。通式I中的R1来自反应物之一的醇(R1OH)。对于一些常见的低级醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等醇的反应，可以加入大量的醇进行反应，醇既作反应物又充当溶剂。当用粘度较大或者固体的醇反应时，还可以加入丙酮、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等极性非质子溶剂作为稀释剂和增溶剂。 根据所用的醇的不同，可以得到一系列不同R1取代基的化合物I。R1可以为1～12个碳的烷基，以及H，CH2CH2Cl，CH2CH2Br和(CH2CH2X)nY中的任一种。当在反应底物联萘酚的3位和3’位上有取代基(R2和R5)时，R2和R5出现在产物I的2位和8位。根据原料的不同，R2和R5可以为H，CH3，CH2CH3，CH2OH，CH2OAc，CH2OCH3，CH2CH2OH，COOH，COOCH3，COOCH2CH3，CONH2，CONHCH3，CONHCH2Ph，CONHPh，OH，OAc，OCH3，OCH2CH3，NHAc，NHCOPh中的任一种。R2和R5可以相同或者不同。同理，底物联萘酚的6位和6’位上的取代基R3和R6出现在产物的5位和11位。其中R3和R6可以为H，Cl，Br，NO2，CH3，CH2CH3，CH(CH3)2，C(CH3)3和Ac中的任一种。R3和R6可以相同或者不同。同理，底物联萘酚的7位和7’位上的取代基R4和R7出现在产物的6位和12位。其中R4和R7可以为H，OH，OAc，OCH3，OCH2CH3和OCH2Ph中的任一种。R4和R7可以相同或者不同。体外药理试验表明，上述结构通式I所示的1-氧代-13c-烷氧基-1，13c-二氢，kl]呫吨及其衍生物用作抗肿瘤药物，具有明显的抗肿瘤活性(结果见表1)，具有良好的抗肿瘤药物开发应用前景。结构通式I中的R1为1～12个碳的烷基中的任一种，以及H，CH2CH2Cl，CH2CH2Br和(CH2CH2X)nY中的任一种，其中X＝NH，O；Y＝H，CH3，CH2CH3，Oac；n＝1～10；结构通式I中的R2和R5为H，CH3，CH2CH3，CH2OH，CH2OAc，CH2OCH3，CH2CH2OH，COOH，COOCH3，COOCH2CH3，CONH2，CONHCH3，CONHCH2Ph，CONHPh，OH，OAc，OCH3，OCH2CH3，NHAc，NHCOPh中的任一种，R2和R5可以相同或者不同；结构通式I中的R3和R6为H，Cl，Br，NO2，CH3，CH2CH3，CH(CH3)2，C(CH3)3和Ac中的任一种，R3和R6可以相同或者不同；结构通式I中的R4和R7为H，OH，OAc，OCH3，OCH2CH3和OCH2Ph中的任一种，R4和R7可以相同或者不同。表1为部分化合物的体外抗肿瘤活性试验结果。表1中化合物Ia对人肝癌细胞的IC50为0.785μg/mL，而对正常人体肝上皮细胞的IC50为3.45μg/mL。对肝癌细胞的毒性是对正常细胞毒性的4.4倍，差别十分明显。因此，化合物I可望在治疗恶性肿瘤，尤其是肝癌、肺癌、子宫癌、乳腺癌、胃癌、肠癌、食道癌、鼻咽癌、膀胱癌、皮肤癌、白血病等恶性肿瘤的方面提供高效而低毒的药物。表1.部分化合物的体外抗肿瘤活性试验结果 实施例1、合成I的通用方法一定量的联萘酚或者取代联萘酚加入到反应的醇溶剂中(必要时可以加入其它溶剂助溶，如丙酮、二甲基甲酰胺、二甲亚砜等)再加入由等摩尔量的乙醇胺与CuCl2·2H2O组成的催化剂，在氧气的存在下反应。反应结束后减压蒸去溶剂，加入乙酸乙酯萃取有机物，再加入稀氨水洗去铜胺络合物。所得的有机物用重结晶或者柱层析的方法提纯，得到相应的产物I。2、Ia的合成CuCl2·2H2O 1.7g(10mmol)溶于200mL甲醇中，搅拌下加入0.61g乙醇胺(10mmol)，配成铜胺溶液。再加入2.86g联萘酚(10mmol)，加热至65℃，常压下通O2搅拌。薄层色谱跟踪反应至原料消失(约5小时)。减压蒸去约一半甲醇，冷却到室温，析出黄色晶体，为产物Ia。分离出晶体，依次用甲醇、清水、稀盐酸和清水洗涤，于50～70℃下烘干。母液中加入200ml乙酸乙酯和500ml稀氨水进行抽提，分去水层，乙酸乙酯层用清水洗涤后用无水硫酸钠干燥，再通过一个氧化铝层析柱，洗脱剂用石油醚—乙酸乙酯10∶1，得到另一批产物Ia。产率共94％。mp.165-167℃，νmax3064(Ar-H)，2931，1700(s，C＝O)，1454，1053，807，751cm-1.δH2.83(s，3H，OCH3)，6.26(d，J＝9.9Hz，1H，2-H)，7.06(d，J＝7.3Hz，1H，4-H)，7.09(dd，3J＝8.2Hz，4J＝1.0Hz，1H，6＝H)，7.19(d，J＝9.9Hz，1H，3-H)，7.32(d，J＝8.9Hz，1H，9-H)，7.37(dd，J4H-5H＝7.3Hz，J5H-6H＝8.2Hz，1H，5-H)，7.40-7.44(m，2H，10-H，13-H)，7.79-7.82(m，1H，11-H)，7.89(d，J＝8.9Hz，1H，8-H)，8.10-8.13(m，1H，12-H)。其它化合物的合成见参考文献(Tan D-M，Li H-H，Wang B，Liu H-B，Xu Z-L，Chin.J.Chem.，2001，1991)。2、药物体外抗癌试验(MTT比色法)把3×104/ml的肝癌细胞株7402接种于96孔培养板中，每孔加入200ul，用10％MEM培养基培养。温箱中培养24h后去掉培养液，加入新配制培养液，并分别加入一系列浓度的待测药物的DMSO溶液，每孔加入200本文档来自技高网...

【技术保护点】
如结构通式Ⅰ所示的１－氧代－１３ｃ－烷氧基－１，１３ｃ－二氢二苯并［ａ，ｋｌ］＊吨及其衍生物用作抗肿瘤药物，＊＊＊ Ⅰ结构通式Ⅰ中的Ｒ↑［１］为１～１２个碳的烷基中的任一种，以及Ｈ，ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｃｌ，ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｂｒ和（ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｘ）↓［ｎ］Ｙ中的任一种，其中Ｘ＝ＮＨ，Ｏ；Ｙ＝Ｈ，ＣＨ↓［３］，ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］，Ｏａｃ；ｎ＝１～１０；结构通式Ⅰ中的Ｒ↑［２］和Ｒ↑［５］为Ｈ，ＣＨ↓［３］，ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］，ＣＨ↓［２］ＯＨ，ＣＨ↓［２］ＯＡｃ，ＣＨ↓［２］ＯＣＨ↓［３］，ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＯＨ，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＣＨ↓［３］，ＣＯＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］，ＣＯＮＨ↓［２］，ＣＯＮＨＣＨ↓［３］，ＣＯＮＨＣＨ↓［２］Ｐｈ，ＣＯＮＨＰｈ，ＯＨ，ＯＡｃ，ＯＣＨ↓［３］，ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］，ＮＨＡｃ，ＮＨＣＯＰｈ中的任一种，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［５］可以相同或者不同；结构通式Ⅰ中的Ｒ↑［３］和Ｒ↑［６］为Ｈ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＮＯ↓［２］，ＣＨ↓［３］，ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］，ＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓［２］，Ｃ（ＣＨ↓［３］）↓［３］和Ａｃ中的任一种，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［６］可以相同或者不同；结构通式Ⅰ中的Ｒ↑［４］和Ｒ↑［７］为Ｈ，ＯＨ，ＯＡｃ，ＯＣＨ↓［３］，ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］和ＯＣＨ↓［２］Ｐｈ中的任一种，Ｒ↑［４］和Ｒ↑［７］可以相同或者不同。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：许遵乐，谭端明，庞冀燕，蔡敏，陈家堃，汪波，刘汉标，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]