式（Ｉ）的化合物，其中：Ｒ代表氢原子或者选自链烯基和任选地被取代的烷基的基团，各Ｒ＃－［１］至Ｒ＃－［８］可以是相同或不同的，代表氢原子或者烷基，链烯基，羟基，烷氧基，链烯基氧基，芳基烷基，芳基烷氧基，羧基，酰基氧基，或芳基羰基氧基，或者基团Ｒ＃－［１］至Ｒ＃－［８］之一与相邻的基团Ｒ＃－［１］至Ｒ＃－［８］之一形成亚烷基二氧基，当存在时，它们的旋光异构体，和它们与药学可接受酸或碱的加成盐，前提是：当Ｒ不代表氢原子时，则至少基团Ｒ＃－［１］至Ｒ＃－［８］之一代表羟基或酰基氧基，式（Ｉ）的化合物不是茚并［１，２－ｂ］吲哚－１０（５Ｈ）－酮；药物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
,其制备方法和含有这种化合物的药物组合物的制作方法
本专利技术涉及，涉及其制备方法，涉及含有这种化合物的药物组合物，并且涉及其在治疗褪黑激素能系统疾病中的用途。文献中曾描述过一些茚并吲哚酮化合物，例如在J.Chem.Soc.PerkinTrans.I 1974，13，1523-1225，对于这些化合物还没有描述过任何药学活性。本专利技术的化合物是新的，并且具有关于褪黑激素能受体方面的非常有价值的药学特征。近几十年来无数研究证明了褪黑激素(N-乙酰基-5-甲氧基色胺)在很多生理现象中和在昼夜节律的控制中的关键作用。但是，由于其被快速代谢的事实，其半寿期非常短。因此，人们对于给临床医师提供代谢上更稳定具有激动剂或拮抗剂特性并且预期具有比其激素本身优越的治疗效果的褪黑激素类似物的可能性有极大兴趣。除了它们对昼夜节律失调(神经外科学杂志(J.Neurosurg.)1985，63，321-341页)和睡眠失调(神经药理学(Psychopharmacology)1990，100，222-226页)的有益作用外，褪黑激素能系统的配体在中枢神经系统方面，特别是在抗焦虑和抑制精神性能方面，具有有价值的药学性质(松果体分泌物的神经药理学(Neuropharmacology of PinealSecretions)1990，8(3-4)，264-272页)和镇痛性质(药物神经学(Pharmacopsychiat.)，1987，20，222-223页)，以及对于治疗帕金森病(神经外科学杂志(J.Neurosurg.)1985，63，321-341页)和早老性痴呆(大脑研究(Brain Research)1990，528，170-174)具有有价值的药学性质。也证明了那些化合物具有与某些癌症(褪黑激素-临床观察(Melatonin-Clinical Perspectives)牛津大学出版社1988，164-165页)，排卵(科学(Science)1987，227，714-720页)，糖尿病(临床内分泌学(Clinical Endocrinology)1986，24，359-364页)有关的活性，并且在对肥胖症的治疗中有活性(饮食失调国际杂志(InternationalJournal of Eating Disorders)1996，20(4)，443-446页)。这些不同的作用通过特定褪黑激素受体的媒介而施展。分子生物学研究证明存在大量能结合该激素的受体亚型(药物科学动态(TrendsPharmacol.Sci.)1995，16，50页；WO97/04094)。这对于不同的物种，包括哺乳动物，要定位和表征那些受体的一些是可能的。为了能更好地理解那些受体的生理功能，获得特异性配体是非常有益的。此外，对于临床医师来说，通过与那些受体的一个或另一个选择性相互作用，这样的化合物可能是治疗与褪黑激素能系统相关疾病(其中上文已经提到一些)的极好的药物。除了是新的以外，本专利技术的化合物表现出对于褪黑激素受体的强的亲和性和对于MT3-型位点的显著选择性。更具体地说，本专利技术涉及式(I)的化合物 其中R代表氢原子或者直链或支链的(C1-C6)链烯基或者任选地被羧基或式-NRaRb基团取代的直链或支链的(C1-C6)烷基，其中各Ra和Rb可以是相同或不同的，代表氢原子或者直链或支链的(C1-C6)烷基，或者与和它们相连的氮原子一起形成含氮杂环，各R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8可以是相同或不同的，代表氢原子或者直链或支链的(C1-C6)烷基，直链或支链的(C1-C6)链烯基，羟基，直链或支链的(C1-C6)烷氧基，直链或支链的(C1-C6)链烯基氧基，其中烷基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷基，其中烷氧基部分是直链或支链的芳基-(C1-C6)烷氧基，羧基，直链或支链的(C1-C6)酰基氧基，或芳基羰基氧基，或者基团R1至R8之一与相邻的基团R1至R8之一形成(C1-C2)亚烷基二氧基，当存在时，它们的旋光异构体，和它们与药学可接受酸或碱的加成盐，前提是*当R不代表氢原子时，则至少基团R1至R8之一代表羟基或直链或支链的(C1-C6)酰基氧基，*式(I)的化合物不是茚并吲哚-10(5H)-酮。术语“芳基”理解为指“苯基”，“联苯基”，“萘基”或“四氢萘基”，那些基团的每一个任选地被一个或多个相同或不同的选自卤原子和直链或支链的(C1-C6)烷基，羟基，直链或支链的(C1-C6)烷氧基，直链或支链的(C1-C6)多卤代烷基，氨基(任选地被一个或多个直链或支链的(C1-C6)烷基取代)，硝基，直链或支链的(C1-C6)酰基，和(C1-C2)亚烷基二氧基的原子或基团取代。术语“含氮杂环”理解为指具有5-7个成环原子并且含有一个，两个或三个杂原子的饱和的单环基团，所述杂原子中的一个是氮原子，其它杂原子任选地选自氧原子，氮原子和硫原子。优选的含氮杂环是吡咯烷基，哌啶基，吗啉基和哌嗪基。药学可接受酸中作为非限制性例子可以提到的有盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富马酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，抗坏血酸，甲磺酸，樟脑酸，草酸等。药学可接受碱中作为非限制性例子可以提到的有氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，叔丁基胺等。本专利技术还涉及式(I)的化合物的制备方法，特征在于式(II)的化合物 其中R1，R2，R3和R4同对于式(I)的定义，与N-溴代琥珀酰亚胺反应，得到式(III)的化合物 其中R1，R2，R3和R4如上定义，其与三苯基膦反应得到式(IV)的化合物 其中R1，R2，R3和R4如上定义，其与式(V)的化合物反应 其中R5，R6，R7和R8同对于式(I)的定义， 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8如上定义，其用碱处理得到式(VII)的化合物 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8如上定义，使其与还原剂作用，如果需要，分离异构体之后，得到式(Ia)的化合物，式(Ia)的化合物是式(I)的化合物的一个特殊情况 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8如上定义，如果期望，其与式(VIII)的化合物反应R’-Z (VIII)其中R’代表直链或支链的(C1-C6)链烯基或者任选地被羧基或式-NRaRb基团取代的直链或支链的(C1-C6)烷基，其中各Ra和Rb可以是相同或不同的，代表氢原子或者直链或支链的(C1-C6)烷基，或者与和它们相连的氮原子一起形成含氮杂环，Z代表离去基团，象，例如，卤原子或甲磺酸根，甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根基团，得到式(Ib)的化合物，式(Ib)的化合物是式(I)的化合物的一个特殊情况 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和R’如上定义，如果需要，根据常规拆分技术将如果需要根据常规纯化技术纯化的构成式(I)的化合物全体的(Ia)和(Ib)的化合物拆分成它们的异构体，并且如果期望，用药学可接受酸或碱转化成它们的加成盐。通过将相应的苄基醚催化氢化或者通过将相应的甲基醚去甲基化，也可以获得其中基团R1至R8之一代表羟基的式(I)的化合物。证明了本专利技术的化合物和含有该化合物的药物组合物在褪黑激素能系统疾病的治疗中是有用的。事实上本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｒ代表氢原子或者直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）链烯基或者任选地被羧基或式－ＮＲ↓［ａ］Ｒ↓［ｂ］基团取代的直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，其中各Ｒ↓［ａ］和Ｒ↓［ｂ］可以是相同或不同的，代表氢原子或者直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，或者与和它们相连的氮原子一起形成含氮杂环， 各Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］，Ｒ↓［４］，Ｒ↓［５］，Ｒ↓［６］，Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］可以是相同或不同的，代表氢原子或者直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）链烯基，羟基，直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基，直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）链烯基氧基，其中烷基部分是直链或支链的芳基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，其中烷氧基部分是直链或支链的芳基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基，羧基，直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）酰基氧基，或芳基羰基氧基， 或者基团Ｒ↓［１］至Ｒ↓［８］之一与相邻的基团Ｒ↓［１］至Ｒ↓［８］之一形成（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］）亚烷基二氧基， 当存在时，它们的旋光异构体，和它们与药学可接受酸或碱的加成盐， 前提是： ＊当Ｒ不代表氢原子时，则至少基团Ｒ↓［１］至Ｒ↓［８］之一代表羟基或直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）酰基氧基， ＊式（Ⅰ）的化合物不是茚并［１，２－ｂ］吲哚－１０（５Ｈ）－酮。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：M维尔兹比奇，MF伯萨德，A罗西奥，JA保廷，P德拉格朗吉，
申请(专利权)人：瑟维尔实验室，
类型：发明
国别省市：FR[法国]
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