药用组合物，该组合物包括通式（Ⅰ）的ｒａｓ法尼基化抑制剂，其中Ｒ↑［１］为例如为Ｈ，进一步涵义在说明书中定义；Ｒ↑［２］为例如为Ｈ，进一步涵义在说明书中定义；Ｒ↑［３］为例如为Ｈ，或为说明书中定义的涵义的取代基；ｐ为０－３，其中Ｒ↑［３］的涵义可以相同，或不同。Ｌ为例如连接基团－ＣＯ－ＮＨ↓［２］－，进一步的涵义在说明书中定义；Ａ选自苯基；萘基；含有至多５个杂原子的５－１０元单环或双环杂芳环，其中杂原子独立选自Ｏ，Ｎ，和Ｓ；或当Ｒ↑［２］＝Ｈ时，为它们的－Ｓ－Ｓ－二聚体；或是对映体，非对映异构体，药用可以接受的盐，潜药或它们的溶剂化物，该组合物同时包括药用可以接受的稀释剂或载体。特别的应用是癌症治疗。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请是申请号为96197206.8、申请日为1996年7月30日的与本申请专利技术名称相同的专利技术专利申请的分案申请。本专利技术涉及通过抑制法尼基-蛋白转移酶(FPTase)抑制突变的ras基因产物的法尼基化的化合物。本专利技术还涉及制备这种化合物和药物组合物的方法以及治疗疾病的方法，尤其是治疗通过ras的法尼基化介导的癌症方法。确信癌症涉及控制细胞生长和分化的基因表达或功能的改变。虽然不希望被理论考虑所束缚，但后面文字陈述了ras在癌症中的科学背景。在肿瘤中，ras基因经常突变。ras基因编码确信在信号转导，增生和恶性转变中涉及的三磷酸鸟苷(GTP)结合蛋白。H-，K-和N-ras基因已经定义为ras的突变形(Barbacid M.Ann.Rev.Biochem.1987，56779-827)。生物活性要求ras蛋白翻译之后的修饰。确信FPTase催化的ras法尼基化是ras加工中的必要步骤。该现象出现在焦磷酸法尼基酯的法尼基向称做CAAX盒子的结构模块中的ras的C-端四肽的半胱氨酸转移中。在进一步的翻译后修饰之后，由于包括CAAX盒子的半胱氨酸残基上的蛋白水解切除和半胱氨酸羧基的甲基化，ras能够连接到细胞膜上，以便把生长信号传递到细胞内部。确信在正常细胞中活化的ras与生长因子协同起刺激细胞生长的作用。在肿瘤细胞中确信即使在缺乏生长因子情况下ras中的突变也引起它刺激细胞分化，(Travis J.Science 1993，2601877～1878)，这可能是通过GTP的永久活化型而不是循环回到GDP非活化型起作用。突变的ras基因产物的法尼基化的抑制将停止或减少活化。一族已知的法尼基化转移酶的抑制剂是以焦磷酸法尼基酯类似物为基础的，例如见Merck欧洲专利申请EP 534546的实施例。已经报道了根据CAAX盒子的仿生的法尼基化转移酶抑制剂。在Cell 62，81-8中Ress(1990)公开了四肽，例如CVIM(Cys-Val-Ile-Met)。在Science260，1937-1942中James(1993)公开了根据模拟肽(Peptidomimetic)化合物的苯并二氮杂経。在本专利技术的最早优先权日期之后J.Biol.Chem.270，26802中Lerner(1995)，在国际专利申请WO 95/25086中Eisai进一步公开了根据Cys为第一个残基的模拟肽化合物。在本专利技术的最早优先权日期之后，在欧洲专利申请EP 696593中Bristol-Myers Squibb首次公开了在第一个位置上有4-硫烷基吡咯烷残基的法尼基转移酶抑制剂。本专利技术一方面提供了一种药物组合物，其中包含通式I的ras法尼基化抑制剂， 通式I其中R1选自H；-C1-4烷基；-C1-3亚烷基-苯基，该苯基随意被选自C1-4烷基，卤素，OH，C1-4烷氧基，C1-4链酰基，C1-4链酰氧基，氨基，C1-4烷基氨基，二(C1-4烷基)氨基，C1-4链酰氨基，硝基，氰基，羧基，氨基甲酰基，C1-4烷氧羰基，硫醇基，C1-4烷基硫基，C1-4烷基亚磺酰基，C1-4烷基磺酰基，和磺酰氨基的取代基单取代或双取代；-CO-C1-4烷基；-CO-O-C1-4烷基；-CO-O-C2-4烯基；-CO-O-(CH2)n苯基，苯基可随意被上述R1＝C1-3亚烷基-ph中定义的取代基取代且n＝0-4；-C1-4亚烷基-CONR4R5，其中R4和R5独立选自H和C1-4烷基；和-C1-4亚烷基-COOR6，其中R6为选自H，C1-4烷基；R2选自H；-C1-4烷基；-C1-3亚烷基-ph，该苯基随意被上述R1＝-C1-3亚烷基-ph中定义的取代基取代；-COC1-4烷基；和-COOC1-4烷基；R3选自H；OH；CN；CF3；NO2；-C1-4烷基；-C1-4亚烷基-R7，其中R7选自苯基，萘基，含有至多5个选自O，N和S杂原子的5-10员单环或双环杂芳环以及R7中的任何芳基随意被如上在R1＝-C1-3亚烷基-ph中定义的苯基上的取代基取代；R7；C2-4烯基；卤素；-(CH2)nCOOR8，其中n＝0-3以及R8代表H，C1-4烷基或C2-4烯基；-CONR9R10，其中R9和R10独立表示H，C1-4烷基，C2-4烯基，-O-C1-4烷基，-O-C2-4烯基，-C1-3亚烷基-ph，该苯基被如上R1基团中定义的基团取代-CON(R11)OR12，其中R11和R12独立选自H，C1-4烷基和C2-4烯基；通式II-CONR13-CHR14-COOR17的基团，其中R13为H或C1-4烷基。R17为H或C1-6烷基。R14选自亲脂氨基酸的侧链。氨基甲酰基C1-4烷基，N-(单C1-4烷基)氨基甲酰基C1-4烷基和N-(二C1-4烷基)氨基甲酰基C1-4烷基，在相应游离氨基酸手性α碳上具有L或D构型的通式II的基团；下述通式的内酯 碳上被＝N-OH单取代的C1-4烷基；通式-X-R15的基团，其中X选自O，CO，CH2，S，SO，SO2和R15选自C1-6烷基，苯基，萘基，5-10员含至多5个选自O，N和S杂原子的单环或双环杂芳环以及R15中任意芳香环都象在R1＝-C1-3亚烷基-pH中定义的苯基那样被随意取代；p为0-3，其中R3值可以相同，或不同；L为选自下述在通式I中从左至右写的基团的连接基-CO-NR16-，其中R16选自H，C1-4烷基，C1-4亚烷基-Z，-CO-C1-4亚烷基-Z。-CO-C1-6烷基，-COZ，Z，Z选自-O-C1-4烷基，苯基，萘基，含有至多5个选自O，N和S杂原子的5-10员单环或双环杂芳环，R16中的任何芳环被在R1＝C1-3亚烷基-ph中定义的苯基上的取代基随意取代；-CH2-NR18-，其中R18表示在R16中定义的任何值；-CH2S-；-CH2O-；-CH2-CHR19-，其中R19表示如R16中定义的任何值；-CH＝CR20-，其中R20表示如R16中定义的任何值；-CH2NR12-T-，其中R21表示如R16中定义的任何值，T表示-(CH2)n-，其中n为1-4，T为被R22随意单取代，其中R22表示如R16中除了H以外的任何值；-CH2NR23-SO2-，其中R23表示如R16定义的任何值；-CH2-NR24-CO-T-，其中R24表示如R16定义的任何值，T表示-(CH2)n，其中n为0-4，T为被R29随意单取代，其中R29表示如R16定义的除H以外的任何值；-CO-NR25-T-，其中R25表示如R16定义的任何值；T表示-(CH2)n-，其中n为1-4，T为被R26随意单取代，R26表示如R16定义的除H以外的任何值；-CH2S-T-，其中T表示-(CH2)n-，其中n为1-4，T为被R27随意单取代，其中R27表示R16中除H以外的任何值；-CH2O-T-，其中T表示-(CH2)n-，其中n为1-4，T为被R28随意单取代，其中R28表示R16中除H以外的任何值；A选自苯基；萘基；至多含有5个杂原子的5-10员单环或双环杂芳环，其中杂原子独立选自O，N和S。或它们的-S-S-二聚体，其中R2＝H；或它们的N-氧化物；或它们的对映体，非对映异构体，药用可以接受的盐，潜药或溶剂化物，该组本文档来自技高网...
【技术保护点】
含通式Ⅰ或它们的－Ｓ－Ｓ－二聚体，其中Ｒ↑［２］＝Ｈ；或它们的Ｎ－氧化物；或它们的对映异构体、非对映异构体、药用盐类、前药或溶剂化物的ｒａｓ法尼基化抑制剂、同时含药用稀释剂或载体的药物组合物，＊＊＊在通式Ⅰ中Ｒ↑［１］选自Ｈ；－ Ｃ↓［１－４］烷基；－Ｃ↓［１－３］亚烷基苯，该苯环任选单取代或双取代，取代基选自Ｃ↓［１－４］烷基、卤素、ＯＨ、Ｃ↓［１－４］烷氧基、Ｃ↓［１－４］链酰基、Ｃ↓［１－４］链酰氧基、氨基、Ｃ↓［１－４］烷氨基、二（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基、Ｃ↓［１－４］链酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、Ｃ↓［１－４］烷氧羰基、巯基、Ｃ↓［１－４］烷基硫基、Ｃ↓［１－４］烷基亚磺酰基、Ｃ↓［１－４］烷基磺酰基和磺酰胺基；－ＣＯ－Ｃ↓［１－４］烷基；－ＣＯ－Ｏ－Ｃ↓［１－４］烷基；－ＣＯ－Ｏ－Ｃ↓［２－４］烯基；－ＣＯ－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｐｈ，其中苯基与本权利要求１中Ｒ↑［１］＝－Ｃ↓［１－３］－亚烷基苯基的苯基的定义相同，且ｎ＝０－４；－Ｃ↓［１－４］－亚烷基－ＣＯＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］，其中Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］各自独立选自Ｈ、Ｃ↓［１－４］烷基；和－Ｃ↓［１－４］亚烷基－ＣＯＯＲ↑［６］，其中Ｒ↑［６］选自Ｈ、Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ↑［２］选自Ｈ；－Ｃ↓［１－４］烷基；Ｃ↓［１－３］亚烷基苯，该苯环上取代基的定义与本权利要求１中Ｒ↑［１］＝ Ｃ↓［１－３］亚烷基苯中的苯环中所述的定义相同；－ＣＯＣ↓［１－４］烷基；和－ＣＯＯＣ↓［１－４］烷基；Ｒ↑［３］选自Ｈ；ＯＨ；ＣＮ；ＣＦ↓［３］；ＮＯ↓［２］；－Ｃ↓［１－４］烷基；Ｃ↓［１－４］亚烷基－Ｒ↑［７］，其中Ｒ↑［７］选自 苯基、萘基和至多含５个选自Ｏ、Ｎ和Ｓ的杂原子的５－１０元单环或双环杂芳环，以及Ｒ↑［７］中的任何芳环都象本权利要求１Ｒ↑［７］中Ｒ↑［１］＝－Ｃ↓［１－３］亚烷基苯中的苯一样定义任选取代；Ｃ↓［２－４］烯基；卤素；－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯＯＲ↑［８］，其中ｎ＝０－３，Ｒ↑［８］为Ｈ，Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［２－４］烯基；－ＣＯＮＲ↑［９］Ｒ↑［１０］，其中Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］独立为Ｈ、Ｃ↓［１－４］烷基；Ｃ↓［２－４］烯基、－Ｏ－Ｃ↓［１－４］烷基、－Ｏ－Ｃ↓［２－４］烯基、或－Ｃ↓［１－３］－亚烷基苯，该基团与本权利要求１中对Ｒ↑［１］的该基团一样定义任选取代；－ＣＯＮ（Ｒ↑［１１］）...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：FT波伊勒，DH达维斯，PW肯赖，ZS马吐思尔，PB斯霍勒斯，JM瓦尔勒沃斯，
申请(专利权)人：曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。