苯氧基丙胺类化合物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的苯氧基丙胺化合物、其旋光活性化合物或其药学可接受及其水合物：其中每个符号如说明书中定义，所述化合物对５－ＨＴ↓［１Ａ］受体同时表现出选择性亲和力和拮抗活性，以及５－ＨＴ再摄取抑制活性，并且可以用作快速表达抗抑郁效应的抗抑郁药物。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作用于5-羟色胺(5-HT)神经传递的化合物。更具体地，本专利技术涉及新的苯氧基丙胺类化合物，其对中枢神经系统内5-羟色胺1A(5-HT1A)受体具有选择性亲和力并同时具有拮抗活性，而且具有5-HT再摄取抑制活性；其适合用作药物，和适用于抑郁症等的治疗剂，其中含有所述的化合物。5-羟色胺(5-HT)也被称作“血清素”。
技术介绍
作为对5-HT1A受体具有拮抗活性以及对5-HT的再摄取具有抑制作用的化合物，已知的有例如1-(4-吲哚氧基)-3-(4-(3，4-亚甲基二氧基苯基)哌啶子基)-2-丙醇衍生物(EP 0722941)、4-(4-氟苯基)-1-((6-(甲基氨基)二氢茚-1-基)甲基)哌啶衍生物(WO 95/33721)、3，6-二氢-N-甲基-N-(5-氯-2-吡啶基)-4-(1-萘基)-1-(2H)吡啶丙胺衍生物(美国专利号5472966)、3-(5-氯苯并噻吩-3-基)-5，6-二氢咪唑并噻唑衍生物(WO 97/02269)、S-(-)-N-(2-(3-(2-萘基)-吡咯烷基)乙基)-N-(2-吡啶基)环己烷甲酰胺衍生物(WO97/40038)、(R)-3-(N-环戊基-N-正丙基氨基)-8-氟-5-(N-甲基氨基甲酰基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃衍生物(WO 96/96/33710)、3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯亚甲基)-1，3-二氢吲哚-2-酮衍生物(WO 97/36867)、(S)-1-(4-吲哚氧基)-3--丙烷-2-醇衍生物(WO 97/48698)等。JP-A-62-116557公开了取代的苄基内酰胺，如2-羟基-1--3-(4-二苯基甲基-哌嗪-1-基)丙烷等，其与5-羟色胺受体和毒覃碱乙酰胆碱受体具有结合能力，而且它们可以用来治疗老年性痴呆、阿耳茨海默氏病、脑血管性痴呆等。中枢神经系统的多种疾病(例如抑郁、焦虑)被认为是由去甲肾上腺素(NA)和5-羟色胺(5-HT)的失调引起的，这些物质是神经递质。所以，人们认为5-HT能神经传递的增大主要影响抑郁情绪和焦虑，而去甲肾上腺素能神经传递的增大被视作可以影响抑郁患者中的迟缓。一些药物，如抑郁治疗中最常用的丙咪嗪、去甲丙咪嗪等，通过改善上述NA和5-HT之一或两者的神经传递来作用于抑郁患者。5-HT的活性与许多类型的精神障碍有关。此外，5-HT被认为是能导致多种病症(例如饮食紊乱、胃肠道损伤、心血管系统和性行为的调控)。然而，常规抗抑郁药(如丙咪嗪、去甲丙咪嗪等)是有缺陷的，它们需要3-4周或更长的时间才能够表达出其抗抑郁效应，这造成了临床上的问题。多种药物的联合使用业已被用来尝试加快抗抑郁药物效应的表达或提高其功效(Journal of Clinical Psychiatry，Vol.57；Suppliment 7；pp25-31)。因此，据报导通过选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(SSRI)和5-HT1A拮抗剂吲哚洛尔的并行使用可以明显缩短该效应的临床表达的时间(Journal of Clinical Psychopharmacology，Vol.17，No.6，pp.446-450)。已知在SSRI单独作用下5-HT释放在脑内的量不会增加很多，但当与5-HT1A拮抗剂合用时，该释放量明显增多(Neurochemical Research，Vol.21，No.5，1996，pp.57-562)。在这种情况下，由Blier和de Montigny提出了有关抗抑郁药的作用的表达的“5-HT增高假说”(Trends in PharmacologicalSciences，1994，vol.15，pp.220-226)。5-HT增高假说是指，抗抑郁药的效应器机理依赖于末端5-HT释放作用的增强。这是基于理解了常规抗抑郁药在单次给药时可以减少5-HT的释放，但只有当它们连续给药时才会增强5-HT的释放并且表达出抗抑郁效应。根据上文的那些描述，人们可以预见到促进脑内5-HT释放的药物首先可以是一种速效抗抑郁药物。换言之，同时具有5-HT再摄取抑制作用和5-HT1A拮抗作用的化合物被视作是显现出抗抑郁效应的快速表达的抗抑郁药物，也就是速效抗抑郁药物。本专利技术的目的在于发现了5-羟色胺(5-HT)受体的一个亚组，也就是，对哺乳动物(包括人)的中枢神经系统中的5-HT1A受体同时具有选择性亲和力和拮抗活性的化合物，所述的化合物还具有5-HT再摄取抑制作用。所以，本专利技术的目的在于提供快速表达抗抑郁效应的化合物(其也被称作速效抗抑郁药)，和适于治疗中枢神经系统内5-HT介导的疾病的化合物，所述的疾病例如是精神分裂症、焦虑性神经官能症、强迫性机能障碍(OCD)、恐怖性障碍、社交焦虑障碍、季节性情绪障碍、神经性厌食、梦遗、儿童多动症、创伤后应激性疾病(PTSD)、老年性痴呆、偏头痛、中风、阿耳茨海默氏病、认识障碍、高血压、胃肠道损伤、进食障碍、月经前综合征(PMS)、异常的体温调节、性障碍和疼痛；并且用于心血管系统中异常的治疗、药物滥用等的治疗的化合物。专利技术公开本专利技术人完成了大量的研究，并由此发现了新的式(I)的苯氧基丙胺化合物、其光学异构体及其药学可接受盐，它们对5-羟色胺(5-HT1A)受体具有选择性亲和力并同时具有拮抗活性，以及5-HT再摄取抑制活性，而且它们可以作为符合上述目的的有效药物制剂，这些发现导致了本专利技术的完成。此外，本专利技术人还发现了下面的式(II)和(III)的新化合物，其是合成所述苯氧基丙胺化合物的合成中间体。所以，本专利技术提供了下列内容1.式(I)的苯氧基丙胺类化合物，以及其旋光活性化合物、其药学可接受盐或其水合物 其中式中的每个符号具有下面的含义每个由一个实线和一个虚线表示的价键代表双键或单键；X是氢原子、羟基、C1-C8烷氧基、酰氧基或氧代基团；R1是指下式的基团 其中Y是O或S；m和n分别独立地是0、1或2；Ar是任选取代的芳烃；R2是任选取代的芳基或任选取代的芳族杂环基；R5是任选取代的芳基或任选取代的芳族杂环基，Z不存在或是-CH2-；R6是氢原子、羟基、乙酰氨基、羧基、烷氧基羰基、氰基或C1-C8烷氧基，和Y’是任选取代的C3-C8亚环烷基、C1-C4亚烷基氧基或C1-C8亚烷基；R3是氢原子、C1-C18烷基或卤素原子；V是-CH2-、-O-、-S-或式-N(R4)-其中R4是氢原子、C1-C18烷基或任选取代的芳烷基；W不存在或是CH2-或C(＝O)-；或V和W分别是氢原子，它们之间没有键合；R7是C1-C4羟烷基、酰基、任选取代的饱和或不饱和杂环基、任选取代的稠合杂环基、C1-C4烷基磺酰基或式-Q-R9；其中Q是-C(＝O)-、-C(＝S)-、-CH2-或-S(＝O)2-；和R9是下式的基团 或-NH-NH-R15其中R10和R11各自独立地是氢原子、C1-C18烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基或烷氧基，R12是氢原子、任选取代的芳基、C1-C18烷基、C1-C8烷氧基或酰基，和R15是氢原子、苯基、C1-C4烷基、C1-C2卤代烷基、卤素原子、C2-C4链烯基、C1-C4羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、任选取代的氨基、乙酰氨基、羧基、酰基、任选本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的苯氧基丙胺类化合物，以及其旋光活性化合物、其药学可接受盐或其水合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中式中的每符号具有下面的含义： 每个由一个实线和一个虚线表示的价键代表双键或单键； Ｘ是氢原子、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基、酰氧基或氧代基团； Ｒ↑［１］是下式的基团： ＊＊＊ 其中： Ｙ是Ｏ或Ｓ； ｍ和ｎ分别独立地是０、１或２； Ａｒ是任选取代的芳烃； Ｒ↑［２］是任选取代的芳基或任选取代的芳族杂环基； Ｒ↑［５］是任选取代的芳基或任选取代的芳族杂环基， Ｚ不存在或是－ＣＨ↓［２］－； Ｒ↑［６］是氢原子、羟基、乙酰氨基、羧基、烷氧基羰基、氰基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基，和 Ｙ’是任选取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］亚环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］亚烷基氧基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］亚烷基； Ｒ↑［３］是氢原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］烷基或卤素原子； Ｖ是－ＣＨ↓［２］－、－Ｏ－、－Ｓ－或式－Ｎ（Ｒ↑［４］）－ 其中Ｒ↑［４］是氢原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］烷基或任选取代的芳烷基； Ｗ不存在或是ＣＨ↓［２］－或Ｃ（＝Ｏ）－；或 Ｖ和Ｗ分别是氢原子，它们之间没有键合； Ｒ↑［７］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］羟烷基、酰基、任选取代的饱和或不饱和杂环基、任选取代的稠合杂环基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基磺酰基或式－Ｑ－Ｒ↑［９］； 其中 Ｑ是－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－ＣＨ↓［２］－或－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］－；和 Ｒ↑［９］是下式的基团： ＊＊＊ 或－ＮＨ－ＮＨ－Ｒ↑［１５］ 其中Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］各自独立地是氢原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基或烷氧基，Ｒ↑［１２］是氢原子、任选取代的芳基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基或酰基，和Ｒ↑［１５］是氢原子、苯基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］卤代烷基、卤素原子、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］链烯基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、任选取代的氨基、乙酰氨基、羧基、酰基、任选取代的烷氧基、烷硫基或氰基；或 Ｒ↑［７］和Ｗ可以一起构成下式的环： ＊＊＊ 其中 Ｅ是氧原子或硫原子，和 Ｑ’是任选取代的环内含有１或２个杂原子的４至７元杂环，其中所述的杂原子选自氮原子和氧原子，在该情况下Ｖ是氢原子；和 Ｒａ、...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：西山朗，坊内昌宏，美浓口正典，森尾保德，黑板孝信，神崎康治，
申请(专利权)人：三菱制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]