新型三氮唑醇类抗真菌化合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，是一种新型的三氮唑醇类抗真菌化合物－－１－取代哌嗪基－２－（２，４－二氟苯基）－３－（１Ｈ－１，２，４－三唑－１－基）－２－丙醇类化合物及其盐类。其化合物结构通式如Ⅰ：其中：Ｘ代表羟基或酯基；Ｙ代表２，４－二氟苯基或２，４－二氯苯基；Ｍ代表氢或苯基；Ｒ代表（１）杂环或取代杂环；（２）取代苯甲酰基或取代苯乙酰基；（３）取代苄氧基苯基。其盐类包括盐酸盐、氢溴酸盐和甲烷磺酸盐。本发明专利技术化合物具有较强的抗真菌活性，且具有毒性低、抗真菌谱宽等优点，可用于制备抗真菌药物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，是一种新型的三氮唑醇类抗真菌化合物--1-取代哌嗪基-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇类化合物及其盐类。
技术介绍
近年来，随着广谱抗菌素、抗肿瘤药、免疫抑制剂的大量应用，放射治疗和器官移植的广泛进行，导管和插管的普遍开展，以及免疫缺陷患者尤其是艾滋病患者的急速增加，致使真菌感染特别是深部真菌感染大幅度上升，深部真菌感染现已成为艾滋病和肿瘤等重大疾病死亡的主要原因。但就目前临床应用的抗真菌药物而言，存在副作用大、抗菌谱窄、易产生耐药性等问题，有效的抗真菌药物特别是抗深部真菌药物十分缺乏，远不能满足治疗需要。现有抗真菌药物主要为作用于角鲨烯环氧化酶的烯丙胺类、作用于羊毛甾醇14α去甲基化酶的氮唑类和作用于细胞壁β-(1，3)-葡聚糖合成酶的脂肽类等。但至今还未见有1-取代哌嗪基-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇类化合物及其抗真菌活性的报道。
技术实现思路
本专利技术提供一种高效、低毒、广谱的新型氮唑醇类抗真菌化合物，包括1-取代哌嗪基-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇类化合物及其盐酸盐、氢溴酸盐和甲烷磺酸盐。本专利技术化合物的结构通式如下 其中X基团 代表羟基或酯基这里的酯基指具有1～4个碳原子的直链或支链酯基，如甲酸酯基、乙酸酯基、丙酸酯基、异丙酸酯基，优选具有1～3个碳原子的酯基，特别优选乙酸酯基。Y基团 代表芳环上的各种取代基，取代位置可位于邻、间、对位。可以是单取代，也可以多取代。取代基指(1)卤素，如F、Cl、Br、I，特别优选2，4-二氟或2，4-二氯取代；(2)脂肪链，如甲基、乙基、三氟甲基、叔丁基等，优选三氟甲基取代。M基团 代表氢或甲基，特别优选甲基。R基团 代表(1)杂环或取代杂环杂环指常见的五元或六元杂环，例如呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、吡喃、吡啶、嘧啶、吗啉等。优选六元杂环，特别优选吡啶或嘧啶。杂环上取代基可位于杂环的各个位置，可以是单取代，也可以是多取代。取代基指a.卤素，如F、Cl、Br、I，特别优选氯原子；b.1～4个碳原子的脂肪链，如甲基、乙基、三氟甲基、叔丁基等，特别优选三氟甲基c.吸电子取代基或推电子取代基，如氰基、硝基、羟基等，特别优选氰基；d.立体取代基或疏水性取代基，如叔丁基等；e.亲水性取代基，如羟基等。(2)取代苯甲酰基或取代苯乙酰基取代苯甲酰基或取代苯乙酰基中苯环上的取代基可位于邻、间、对位，可以是单取代，也可以是多取代。取代基是指a.卤素，如F、Cl、Br、I；特别优选氯原子；b.1～4个碳原子的脂肪链，如甲基、乙基、三氟甲基、叔丁基等，特别优选三氟甲基；c.吸电子取代基或推电子取代基，如氰基、硝基、羟基等，特别优选氰基；d.立体取代基或疏水性取代基，如叔丁基等；e.亲水性取代基，如羟基等。(3)取代苄氧基苯基取代苄氧基可位于苯环上的邻、间、对位，可以是单取代，也可以是多取代，特别优选对位取代。苄氧基中苯环上的取代基可位于邻、间、对位，可以是单取代，也可以是多取代，特别优选对位单取代，取代基是指a.卤素，如F、Cl、Br、I；特别优选氯原子；b.1～4个碳原子的脂肪链，如甲基、乙基、三氟甲基、叔丁基等，特别优选三氟甲基；c.吸电子取代基或推电子取代基，如氰基、硝基、羟基等，特别优选氰基；d.立体取代基或疏水性取代基，如叔丁基等；e.亲水性取代基，如羟基等。本专利技术化合物的盐类包括盐酸盐、氢溴酸盐和甲烷磺酸盐。本专利技术化合物的合成反应流程如下 本专利技术化合物盐类的合成是在上述反应的基础上，进一步作如下反应 其中HX代表盐酸、氢溴酸或甲烷磺酸。具体步骤为(1)制备2-氯-2′，4′-二氟苯乙酮(II)间二氟苯(I)与氯乙酰氯在无水AlCl3中发生傅克反应生成2-氯-2′，4′-二氟苯乙酮(II)；(2)制备2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2′，4′-二氟苯乙酮(III)2-氯-2′，4′-二氟苯乙酮(II)与三氮唑、氯化三乙基苄基铵(TEBA)和K2CO3在CH2Cl2中0～5℃反应5小时，接着在室温反应12小时，生成2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2′，4′-二氟苯乙酮(III)；(3)制备1--1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐(IV)2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2′，4′-二氟苯乙酮(III)与碘化三甲基氧硫、三甲基十六烷基溴化铵，在甲苯和氢氧化钠中反应生成1--1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐(IV)；(4)制备目标化合物(V)1-取代哌嗪与1--1H-1，2，4-三唑甲磺酸盐(IV)在甲醇中，氢氧化钠存在条件下，反应生成1-取代哌嗪基-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇(V)。(5)制备目标化合物(VI)1-取代哌嗪基-2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇(V)与过量的酸在室温下反应2～3小时，生成目标化合物(VI)本专利技术已合成的部分优选化合物的化学结构、产率、熔点和分子式见表1。表1部分优选化合物的化学结构、产率、熔点和分子式 化合物编 X基团 M基团 R基团 产率(％)熔点(℃) 分子式号1 OH H 4-Pyridine 78.9 oil C20H22F2N6O2 OH H 2-Pyridine 77.4106～108C20H22F2N6O3 OH H 4-CF3-6-Cl-2-Pyridine 80.8135～136C21H20ClF5N6O4 OH H 3-pyridine 69.6103～104C20H22F2N6O5 OH H 4-C(CH3)3-2-pyridine 87.3112～113C24H30F2N6O6 OH H 4-CF3-3-pyridine 85.498～99 C21H21F5N6O7 OH H 5-F-4-pyrimidine 91.8105～106C19H20F3N7O8 OH H 5-F-2-pyrimidine 93.195～96 C19H20F3N7O9 OH H5-CF3-4-pyrimidine88.2116～117C20H20F5N7O10 OH H 2-pyrimidine78.2126～128C19H21F2N7O11 OH H 4-pyrimidine77.4130～132C19H21F2N7O12 OH H 4-Cl-benzyloxyphenyl85.7 oil C28H28ClF2N5O213 OH H4-F-benzyloxyphenyl91.4118～119C28H28F3N5O214 OH H 4-Br-benzyloxyphenyl 79.1122～123C28H28BrF2N5O215 OH H 4-I-benzyloxyphenyl 82.5137～138C28H28IF2N5O216 OH H 4-CF3-benzyloxyphenyl 84.611本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种三氮唑醇类化合物，其特征在于该类化合物的结构通式为：＊＊＊其中：Ｘ基团 代表羟基或酯基；这里的酯基指具有１～４个碳原子的直链或支链酯基，如甲酸酯基、乙酸酯基、丙酸酯基、异丙酸酯基；Ｙ基团 代表芳环上的各种取代基，取代位置 可位于邻、间、对位，可以是单取代，也可以多取代，取代基指：（１）卤素，如Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ；（２）脂肪链，如甲基、乙基、三氟甲基、叔丁基；Ｍ基团 代表氢或甲基；Ｒ基团 代表（１） 杂环或取代杂环；杂环指常见的五元或六 元杂环，例如呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、＊唑、异＊唑、吡喃、吡啶、嘧啶、吗啉，杂环上取代基可位于杂环的各个位置，可以是单取代，也可以是多取代，取代基指：ａ．卤素，如Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ；ｂ．１～４个碳原子的脂肪链，如甲基、乙基、三氟 甲基、叔丁基；ｃ．吸电子取代基或推电子取代基，如氰基、硝基、羟基；ｄ．立体取代基或疏水性取代基，如叔丁基；ｅ．亲水性取代基，如羟基；（２） 取代苯甲酰基或取代苯乙酰基取代苯甲酰基或取代苯乙酰基中苯环上的取代基可位于邻、间 、对位，可以是单取代，也可以是多取代，取代基是指；ａ．卤素，如Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ；ｂ．１～４个碳原子的脂肪链，如甲基、乙基、三氟甲基、叔丁基；ｃ．吸电子取代基或推电子取代基，如氰基、硝基、羟基；ｄ．立体取代基或疏水性取代基， 如叔丁基；ｅ．亲水性取代基，如羟基；（３） 取代苄氧基苯基取代苄氧基可位于苯环上的邻、间、对位，可以是单取代，也可以是多取代；苄氧基中苯环上的取代基可位于邻、间、对位，可以是单取代，也可以是多取代，取代基是指：ａ．卤素， 如Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ；ｂ．１～４个碳原子的脂肪链，如甲基、乙基、三氟甲基、叔丁基；ｃ．吸电子取代基或推电子取代基，如氰基、硝基、羟基；ｄ．立体取代基或疏水性取代基，如叔丁基；ｅ．亲水性取代基，如羟基。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张万年，盛春泉，季海涛，周有骏，吕加国，朱驹，余建鑫，宋云龙，
申请(专利权)人：中国人民解放军第二军医大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]