抗真菌可聚合骨接合剂及其制造方法技术

本发明专利技术公开了抗真菌可聚合骨接合剂及其制造方法。本发明专利技术描述了基于有机聚合物，如聚甲基丙烯酸甲酯的具有抗真菌功效的骨接合剂。该骨接合剂包含抗真菌剂，特别是两性霉素B，其在水或含水介质如体液的存在下从聚合的骨接合剂中释放。根据一个替代实施方案，该抗真菌剂以颗粒形式存在，并至少部分被至少一种1-甲基氨基-1-脱氧糖醇和至少一种脂肪酸的混合物包封。此外，提出了制造包含抗真菌剂，如两性霉素B粒子与1-甲基氨基-1-脱氧糖醇和至少一种脂肪酸的混合物的方法。优选地，该抗真菌剂至少部分被1-甲基氨基-1-脱氧糖醇和至少一种脂肪酸包封。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术描述了基于有机聚合物，如聚甲基丙烯酸甲酯的具有抗真菌功效的骨接合剂（bonecement）。该骨接合剂包含抗真菌剂，特别是两性霉素B，其在水或含水介质如体液的存在下从聚合的骨接合剂中释放。按照一种替代方案，抗真菌剂以颗粒形式存在并至少部分被至少一种1-甲基氨基-1-脱氧糖醇和至少一种脂肪酸的混合物包封。此外，提出了制造包含抗真菌剂如两性霉素B粒子与1-甲基氨基-1-脱氧糖醇和至少一种脂肪酸的混合物的方法。优选地，该抗真菌剂至少部分被1-甲基氨基-1-脱氧糖醇和至少一种脂肪酸包封。本专利技术的目的是旨在用于在脓毒性翻修手术（revisionsurgery）范围内机械锚固翻修关节假体的抗真菌骨接合剂，其中来自真菌类，特别是酵母和曲霉的病原微生物是致病物。此外，该抗生聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂也非常适于制造作为二期脓毒性翻修手术中的临时占位物（temporaryplace-holder）的间隔物（spacer）。
技术介绍
关节假体广泛和非常成功地用在多种关节疾病中，旨在保持患者的行动能力。免疫系统削弱的患者，例如在HIV感染的情况下、在器官移植后和在患有癌症疾病的情况下，可能遭遇关节假体被来自真菌类的微生物感染。这些疾病极为罕见，并且也非常难以治疗。在其中细菌性病原体是致病物的脓毒性翻修手术中，进行关节假体的一期和二期置换以治疗这些感染。含有一种抗生素或者两种或多种抗生素的翻修聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂已经证明对翻修关节假体的永久性机械固定是有利的。所述抗生素至少在刚手术后保护该翻修关节假体和周围的骨组织与软组织免受再生的微生物定殖。除了通过医师提供的抗生素的个性化混合物之外，工业生产的翻修聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂已经证明有效。在那些罕见的情况下——其中真菌是关节假体感染的致病物，还没有可用的工业生产的、同质的翻修聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂（其中有效量的抗真菌剂在暴露于体液，如渗出液和血液时释放）。因此，迄今已经将临床应用中常见的抗真菌剂混入普通聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂粉末中。一个相关的问题在于，大部分常见的抗真菌剂，例如三唑抗真菌剂，极难溶于水，并在人体中表现出高蛋白质结合。因此，常见抗真菌剂难以从疏水性聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂中溶出，并且是否实际释放具有抗真菌功效的试剂量也是可疑的。该抗真菌剂，两性霉素B（CAS 1397-89-3），是一种分离自链霉菌菌株Streptomycesnodosum的多烯-大环内酯。其结合到类固醇、麦角固醇上，这是真菌的典型特征，并且是真菌细胞膜的成分。两性霉素B的杀真菌效果涉及细胞膜对钾离子的渗透性的提高（M. Baginski, J. Czub: Amphotericin B andIts New Derivatives-Mode of Action. Current Drug Metabolism 10 (5) (2009) 459–69）。特别有利的是，两性霉素B针对包括念珠菌属的多种对人有致病性的真菌具有非常广泛的抗真菌效力。两性霉素B在6至7的pH范围内仅极难溶于水。因此，对于在人体中全身使用两性霉素B而言，已经尝试制造至少部分溶于水的制剂。已经为此开发了含有脂质的两性霉素B乳液（EP 0317120）。此外，与脱氧胆酸二钠（Barner等人, Antibiotics Annual 1957-1958: 53-58.）和与胆甾醇硫酸酯钠盐（EP 0303683）的加合物是已知的。这些乳液和加合物使用两性霉素B制得，其溶解在水或有机溶剂中。这些溶剂依赖性方法非常消耗材料和时间。DE133016A1公开了制造用作骨植入体的磷酸三钙骨陶瓷材料的方法，由此在烧制过程后用含有试剂的溶液处理该陶瓷材料并随后干燥。EP0642363B1公开了涂有水凝胶的矫形紧固装置，由此该水凝胶用药剂浸渍。该水凝胶在水的存在下膨胀。后两个申请的不利之处在于，该试剂仅能浸渍到预先制得的陶瓷植入体上，并且还仅在该植入体的表面上。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是开发基于有机聚合物和单体的具有抗真菌功效的骨接合剂，如聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂。该目的进一步包括在暴露于含水液体时从该聚合骨接合剂中释放抗真菌有效量的抗真菌剂，优选两性霉素B。此外，一个目的是为上述目的改变该抗真菌剂的水溶性而不改变其结构。此外，用于提高水适宜性的添加剂应当是廉价的。此外，要开发一种简单且廉价的方法，其中该抗真菌剂，优选两性霉素B，可以被至少一种添加剂改性，而不涉及使用附加污染如溶剂以改善其在水中的溶解性。根据权利要求1并通过如权利要求10所述的方法以及通过如权利要求16所述的试剂盒及其用途来实现本专利技术的目的。在从属权利要求中呈现了有利的实施方案，并在说明书中进行了详细的说明。本专利技术的目的是一种抗真菌聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂，其包含甲基丙烯酸甲酯、至少一种聚甲基丙烯酸甲酯或聚甲基丙烯酸甲酯共聚物、至少一种自由基引发剂、至少一种促进剂和至少一种不透射线物质（radiopaquer），由此，在一种替代方案中，该组分可以以粉末组分和液体单体组分形式存在，或以在室温下为糊状的两种组分存在。按照本专利技术，该骨接合剂包含含有两性霉素B的粒子，由此该两性霉素B至少部分被至少一种1-甲基氨基-1-脱氧糖醇和至少一种脂肪酸的混合物包封。已经令人惊讶地发现，含有两性霉素B，特别是完全或部分被1-甲基氨基-1-脱氧糖醇和脂肪酸的混合物包封的两性霉素B粒子的聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂在水溶液的存在下释放抗真菌有效量的两性霉素B。本专利技术的目的是一种可聚合骨接合剂，其包含：（i）至少一种用于自由基聚合的单体，特别是液体单体；（ii）至少一种可溶于（i）的有机聚合物，特别是至少一种聚甲基丙烯酸酯或一种聚甲基丙烯酸酯-共聚物；和（iii）至少一种聚合引发剂和至少一种抗真菌剂；（iv）任选至少一种不透射线物质；和（v）至少一种聚合促进剂，由此所述抗真菌剂，优选两性霉素B与至少一种氨基官能增溶剂和至少一种羧酸混合存在。根据本专利技术的骨接合剂的有利之处在于，存在抗真菌剂以至于既分布在可聚合骨接合剂基质中又分布在固化骨接合剂基质中，优选大致均匀地分布。根据本专利技术的骨接合剂的一个重要优点在于其以可加工骨接合剂形式提供，所述可加工骨接合剂在施用后聚合，或可以加工成外科植入体或其部件。根据特别优选的实施方案，该骨接合剂可以以2K体系形式存在。在2K体系中，该骨接合剂可以以糊剂/糊剂形式、以粉末/糊剂形式和/或粉末/液体组分形式存在。这两种组分彼此混合以制造可聚合骨接合剂，并可以进行加工。根据本专利技术的骨接合剂可以以简单和经济的方式使用以便将骨接合剂的任何应用领域也向抗真菌应用开放。因此，根据特别优选的实施方案，本专利技术的一个目的是包含两种组分的骨接合剂，特别是彼此分隔存在的组分，优选组分A和B，由此：（i）组分A以糊剂形式存在，并包含（a1）至少一种用于自由基聚合的单体，（a2）至少一种可溶于（a1）的有机聚合物，和（a3）至少一种聚合引发剂；和组分B以糊剂形式存在，并包含（b1）至少一种用于自由基聚合的单体，（b2）至少一种可溶于（i），（b1）的有机聚合物，和（b3）至少一种聚合促进剂；或（ii）组分A以粉末形式存在，并包含（a1）至少一种粉末状聚丙烯酸酯本文档来自技高网...

【技术保护点】
可聚合骨接合剂，其包含（i）至少一种用于自由基聚合的单体；（ii）至少一种可溶于（i）的有机聚合物；和（iii）至少一种聚合引发剂；（iv）至少一种不透射线物质；其特征在于所述骨接合剂包含与至少两种增溶剂混合的至少一种抗真菌剂，所述增溶剂包含氨基官能增溶剂和羧酸。

【技术特征摘要】
2015.02.16 DE 102015102210.91.可聚合骨接合剂，其包含（i）至少一种用于自由基聚合的单体；（ii）至少一种可溶于（i）的有机聚合物；和（iii）至少一种聚合引发剂；（iv）至少一种不透射线物质；其特征在于所述骨接合剂包含与至少两种增溶剂混合的至少一种抗真菌剂，所述增溶剂包含氨基官能增溶剂和羧酸。2.如权利要求1所述的骨接合剂，其特征在于其包含两种组分A和B，由此（i）组分A以糊剂形式存在，并包含（a1）至少一种用于自由基聚合的单体；（a2）至少一种可溶于（a1）的有机聚合物；和（a3）至少一种聚合引发剂；和组分B以糊剂形式存在，并包含（b1）至少一种用于自由基聚合的单体；（b2）至少一种可溶于（i），（b1）的有机聚合物；和（b3）至少一种聚合促进剂；或（ii）组分A以粉末形式存在，并包含（a1）至少一种粉末状聚丙烯酸酯；（a2）至少一种粉末状的不透射线物质；和（a3）至少一种聚合引发剂；和组分B以液体或糊剂形式存在，并包含（b1）至少一种用于自由基聚合的单体；（b2）至少一种可溶于（ii），（a1）的有机聚合物；和（b3）至少一种聚合促进剂；和由此至少组分A和/或组分B包含作为（a4）和/或（b4）的至少一种抗真菌剂，与至少一种增溶剂。3.如权利要求1或2所述的骨接合剂，其特征在于所述抗真菌剂是两性霉素B。4.如权利要求1至3任一项所述的骨接合剂，其特征在于所述抗真菌剂与至少一种氨基官能增溶剂混合存在，由此所述氨基官能增溶剂包括氨基官能多糖、氨基官能多糖的N-烷基-或N-乙酰基-官能衍生物、氨基-脱氧糖、氨基-脱氧糖醇、1-甲基氨基-1-脱氧糖、1-甲基氨基-1-脱氧糖醇、2-脱氧-2-氨基糖、2-脱氧-2-氨基糖醇、葡基胺、氨基胆甾醇如3-氨基胆甾醇或其烷基-或乙酰基衍生物；N-烷基-或N-乙酰基-取代的氨基胆甾醇和/或α-氨基聚醚、α,ω-氨基聚醚、以及上述指定的增溶剂的衍生物。5.如权利要求1至3任一项所述的骨接合剂，其特征在于所述抗真菌剂与作为增溶剂的至少一种羧酸混合存在，由此所述增溶剂包含具有烷基和/或芳基残基的羧酸，由此所述羧酸包含至少8个C原子。6.如权利要求5所述的骨接合剂，其特征在于所述羧酸包括棕榈酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、壬酸、癸酸、十一烷酸、十三烷酸、十五烷酸、十七烷酸、十八烷酸、十九烷酸、二十烷酸/正二十烷酸、二十一烷酸、二十二烷酸、二十四烷酸、二十六烷酸。7.如权利要求1至6任一项所述的骨接合剂，其特征在于所述抗真菌剂是两性霉素B，并与包含至少一种氨基官能多糖、氨基-胆甾醇、氨基-聚醚或其衍生物，和至少一种羧酸的增溶剂混合存在。8.如权利要求1至7任一项所述的骨接合剂，其特征在于所述抗真菌剂，优选两性霉素B被1-甲基氨基-1-脱氧糖醇和至少一种脂肪酸包封，由此被N-甲基-D-葡糖胺（葡甲胺）和至少一种脂肪酸包封的两性霉素B是特别优选的。9.如权利要求1至8任一项所述的骨接合剂，其特征在于（i）所述单体选自至少一种烷基-2-丙烯酸烷基酯、芳基-2-丙烯酸烷基酯、芳烷基-2-丙烯酸烷基酯，各自独立地在所述烷基基团中具有1至20个C原子，各自独立地在所述芳基基团中具有6至14个C原子，各自独立地在所述芳烷基基团中具有6至14个C原子，并且各自独立地在所述烷基酯基团中具有1至10个C原子，或包含至少两种所述单体的混合物，和/或（ii）有机聚合物选自至少一种聚(烷基-2-丙烯酸烷基酯)、聚(芳基-2-丙烯酸烷基酯)、聚(芳烷基-2-丙烯酸烷基酯)，各自独立地在所述烷基基团中具有1至20个C原子，各自独立地在所述芳基基团中具有6至14个C原子，各自独立地在所述芳烷基基团中具有6至14个C原子，并且各自独立地在所述烷基酯基团中具有1至10个C原子，或包含至少两种所述聚合物的混合物。10.通过混合...

【专利技术属性】
技术研发人员：S福格特，
申请(专利权)人：贺利氏医疗有限责任公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE