抗菌聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂制造技术

本发明专利技术公开了抗菌聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂。本发明专利技术提出了用作骨接合剂的抗菌组合物，特别是抗菌聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂。该组合物可以固化，并包含单过氧二羧酸的药理学可耐受的盐，由此所述单过氧二羧酸的盐在水的存在下可以从所述组合物中溶出。优选地，所述组合物中的单过氧二羧酸的盐以粉末形式使用，由此该粉末具有不超过250微米的平均粒度。优选地，所述单过氧二羧酸的盐，在溶液中在室温下，在5分钟内不会被过氧化氢酶分解。

Antibacterial polymethyl methacrylate bone grafting agent

The invention discloses an antibacterial polymethyl methacrylate bone grafting agent. The invention provides an antibacterial composition used as a bone grafting agent, especially an antibacterial polymethyl methacrylate bone grafting agent. The composition can be solidified and contains a pharmacologically tolerable salt of single peroxy two carboxylic acid, whereby the salt of the single peroxy two carboxylic acid can be dissolved from the composition in the presence of water. Preferably, the salt of the single peroxy two carboxylic acid in the composition is used in the form of powder, thus the powder has an average size of not more than 250 microns. Preferably, the salt of the mono peroxy two carboxylic acid is not decomposed by the catalase within 5 minutes in the solution at room temperature.

【技术实现步骤摘要】
抗菌聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂
本专利技术涉及用作骨接合剂（bonecement）的组合物，特别是抗菌（antiseptic）聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂，由此该组合物可以固化，并且该组合物包含单过氧二羧酸的药理学可耐受的盐，所述单过氧二羧酸的盐可以在水的存在下从该组合物中溶出。此外，本专利技术涉及用作骨接合剂，特别是抗菌聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂的试剂盒，由此该试剂盒包含糊剂A和糊剂B，由此糊剂A和/或B中的至少一个含有作为一种组分的单过氧二羧酸的药理学可耐受的盐。本专利技术进一步涉及包含粉末组分C和液体单体组分D的试剂盒，由此粉末组分C含有作为一种组分的单过氧二羧酸的药理学可耐受的盐。
技术介绍
聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂数十年来已经在骨科和创伤手术中用于永久机械固定整个特定内置假体。这些基于粉末-液体体系，由此惯常使用甲基丙烯酸甲酯作为单体。在下面的文献中提供了一般的综述：K.-D.Kühn,PMMACements,Springer-VerlagBerlinHeidelberg2014。除了粉末-液体接合剂之外，还已提出了基于使用接合剂糊剂的聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂。DE102007052116A1涉及单组分骨接合剂。DE3245956A1、DE102007050762B3和DE102008030312A1描述了由分别储存在合适的药盒中的两种接合剂糊剂制成的双组分骨接合剂。所述糊剂总是含有一种甲基丙烯酸酯单体和至少一种溶解在其中的聚合物。此外，所述糊剂还可以含有不溶于甲基丙烯酸酯单体的交联聚合物粒子。两种糊剂组分分别含有氧化还原引发剂体系的组分，所述组分仅在将两个糊剂组分混合后反应，并在该过程中形成自由基，该自由基引发甲基丙烯酸酯单体的自由基聚合，导致混合的接合剂料团（dough）的固化。目前，除了无药剂的聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂之外，主要使用含有抗生素的聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂。所述骨接合剂含有抗生素、硫酸庆大霉素或硫酸妥布霉素，并主要用于机械固定初次关节内置假体。意在用于机械固定翻修关节内置假体的抗生素骨接合剂常常使用抗生素如硫酸庆大霉素和盐酸克林霉素以及盐酸万古霉素和硫酸庆大霉素的组合。已经进行了向聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂中并入抗菌剂替代抗生素的许多尝试。WO82/01990A1提出了含有至多5重量%的银盐的骨接合剂。在US4,849,223A中提出了含有至多10重量%的元素银以及另外含有二氧化钛或氧化钽的抗微生物组合物。EP1313518A1描述了含有尺寸为20微米的银粒子的骨接合剂。所述银粒子由尺寸在纳米级的更小的银粒子构成。使用元素银或银盐是一个问题，因为实际上意在对微生物起作用的银离子是非选择性的，其不仅与微生物结构相互作用，还与人体组织结构相互作用。因此，可能会与半胱氨酸和含有半胱氨酸的蛋白质形成水溶性差的盐。此外，银离子可以与磷酸根离子反应以形成难溶性的正磷酸银。必须假定，引入人体中的银化合物基本上不会被消除，如从银质沉着病（即银造成的不可逆的皮肤变化）的早就已知的现象可以看出的那样。EP1648531A1公开了含有阳离子抗菌剂的聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂，由此抗菌聚六亚甲基双胍是特别优选的。但是，在这种情况下要讨论的问题在于所述阳离子抗菌剂不能被人体组织分解（degraded），存在局部累积的风险。DE102012022419A1提出了含有释放过氧化氢的加合物（如过氧化脲）或释放过氧化氢的盐（如过氧化钙）的抗菌聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂。在固化的聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂上通过水或水性溶液的作用释放过氧化氢。由于释放的过氧化氢在与体液接触后短时间内被过氧化氢酶（EC1.11.1.6）分解（decomposed），抗菌效果只有在骨接合剂表面处才明显。
技术实现思路
本专利技术基于设计一种用作骨接合剂，特别是用作聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂的组合物的目的，该组合物在植入后通过体液的作用在骨接合剂表面处释放广泛有效的抗菌剂，由此抗菌剂暂时防止接合剂表面的微生物定殖。因此，本专利技术的另一目的是设计一种用作骨接合剂，特别是用作聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂的组合物，该组合物提供就在几分钟内不会被过氧化氢酶分解的抗菌剂。因此，本专利技术的另一目的是设计一种用作骨接合剂，特别是用作聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂的组合物，该组合物提供在骨接合剂固化过程中不会干扰自由基聚合的抗菌剂。抗菌骨接合剂需要符合ISO5833的要求，即抗压强度≥70MPa，弯曲强度≥50MPa和弯曲模量≥1800MPa。本专利技术的另一目的是设计一种用作骨接合剂，特别是用作聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂的组合物，其特征在于上述特征的组合。独立权利要求贡献于至少部分满足上文指定目的中的至少一个。从属权利要求是贡献于至少部分满足所述目的中的至少一个的优选实施方案。具体实施方式通过用作骨接合剂的组合物的实施方案1来满足根据本专利技术的目的中的至少一个，由此该组合物可以固化，并且该组合物包含单过氧二羧酸的药理学可耐受的盐，并且单过氧二羧酸的盐可以在水的存在下从该组合物中溶出。令人惊讶地，明显的是通过水性溶液的作用从固化骨接合剂（特别是聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂）中溶出或可以从其中溶出的单过氧二羧酸的药理学可耐受的盐在接合剂表面处显示出持久的抗菌效果。根据本专利技术，单过氧二羧酸可以从该组合物中溶出，优选在固化过程之后，如通过液体单体和至少一种可溶于所述单体的有机聚合物的聚合。游离的单过氧二羧酸通常是不稳定的化合物，其因此以本专利技术范围内的稳定且药理学可耐受和/或药理学可接受的金属盐形式使用。药理学可耐受和/或可接受的盐的实例包括碱金属盐，特别是钠盐、钾盐和锂盐。此外，它们是碱土金属的盐，特别是镁盐和钙盐，以及一些过渡金属的盐，特别是铁盐、锌盐和铜盐。单过氧二羧酸应理解为具有两个羧基基团的二羧酸，其中这两个羧基基团中的一个以氧化形式作为过氧羧基基团存在。优选地，根据本专利技术的单过氧二羧酸包含至少4个碳原子。单过氧二羧酸特别是具有4至20个碳原子的脂族非支链或支链单过氧二羧酸、具有8至12个碳原子的脂环族单过氧二羧酸、具有8至12个碳原子的芳族单过氧二羧酸或包含所述单过氧二羧酸中至少2种的混合物。脂族和脂环族单过氧二羧酸的实例包括单过氧丁二酸、单过氧戊二酸、单过氧己二酸、单过氧环己基二甲酸、单过氧庚二酸、单过氧辛二酸、单过氧壬二酸、单过氧癸二酸、单过氧壬烷二甲酸、单过氧癸烷二甲酸、单过氧十一烷二甲酸和单过氧十二烷二甲酸，由此单过氧戊二酸、单过氧丁二酸和单过氧环己基二甲酸是特别优选的。芳族单过氧二羧酸的实例包括单过氧邻苯二甲酸、单过氧对苯二甲酸、单过氧间苯二甲酸和单过氧萘二甲酸，由此单过氧邻苯二甲酸是特别优选的。优选地，单过氧二羧酸的药理学可耐受或药理学可接受的盐具有游离酸官能，由此羧基基团以质子化羧酸根形式存在，过氧羧基基团以过氧羧酸基团（-COOOH）形式存在。单过氧二羧酸因此优选与碱金属形成在盐中包含一个单过氧二羧酸的盐，并与碱土金属形成在盐中具有两个单过氧二羧酸的碱土金属盐。这同样相应地适用于过渡金属盐，取决于过渡金属在周期体系中的位置和药理学可耐受和/或药理学可接受的过渡金属的优选氧化态。单过氧二羧酸的药理学可耐受或药理学可接受的盐可以通过水的作用从根据本专利技术的组合物中溶出。“可以溶出”在本文档来自技高网...

【技术保护点】
用作骨接合剂的组合物，由此所述组合物可以固化，其特征在于所述组合物包含单过氧二羧酸的药理学可耐受的盐，并且所述单过氧二羧酸的盐在水的存在下可以从所述组合物中溶出。

【技术特征摘要】
2016.07.04 DE 102016212091.31.用作骨接合剂的组合物，由此所述组合物可以固化，其特征在于所述组合物包含单过氧二羧酸的药理学可耐受的盐，并且所述单过氧二羧酸的盐在水的存在下可以从所述组合物中溶出。2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述组合物是抗菌骨接合剂。3.根据权利要求1或2任一项所述的组合物，其特征在于所述组合物是抗菌聚甲基丙烯酸甲酯骨接合剂。4.根据权利要求1至3任一项所述的组合物，其特征在于所述单过氧二羧酸的盐是碱土金属盐或碱金属盐。5.根据权利要求1至4任一项所述的组合物，其特征在于所述碱土金属盐是镁盐。6.根据权利要求1至5任一项所述的组合物，其特征在于所述单过氧二羧酸的盐在室温下不溶于甲基丙烯酸甲酯。7.根据权利要求1至6任一项所述的组合物，其特征在于在所述组合物中的单过氧二羧酸的盐以粉末形式使用，由此所述粉末具有不超过250微米的平均粒度。8.根据权利要求1至7任一项所述的组合物，其特征在于所述单过氧二羧酸的盐在室温下在水性溶液中在5分钟内不会被过氧化氢酶分解。9.根据权利要求1至8任一项所述的组合物，其特征在于其含有相对于所述组合物的总量计0.5重量%至6.0重量%的所述单过氧二羧酸的盐。10.根据权利要求1至9任一项所述的组合物，其特征在于所述单过氧二羧酸选自单过氧邻苯二甲酸、单过氧戊二酸、单过氧丁二酸和单过氧环己基二甲酸中的至少一员。11.根据权利要求10所述的组合物，其特征在于所述单过氧二羧酸是单过氧邻苯二甲酸。12.根据权利要求10或11任一项所述的组合物，其特征在于所述组合物包含单过氧邻苯二甲酸的镁盐。13.根据权利要求1至12任一项所述的组合物，其特征在于所述组合物包含至少一种用于自由基聚合的单体和至少一种有机聚合物，由此所述聚合物可溶于所述单体。14.根据权利要求1至13任一项所述的组合物，其特征在于所述有机聚合物选自聚(烷基-2-丙烯酸烷基酯)、聚(芳基-2-丙烯酸烷基酯)、聚(芳烷基-2-丙烯酸烷基酯)，各自在烷基基团中独立地具有1至20个碳原子，各自在芳基基团中独立地具有6至14个碳原子，各自在芳烷基基团中独立地具有6至14个碳原子，并且各自在烷基酯基团中独立地具有1至10个碳原子，或包含所述聚合物中至少两种的混合物。15.根据权利要求13或14任一项所述的组合物，其特征在于所述有机聚合物选自聚(甲基丙烯酸甲基酯)、聚(甲基丙烯酸乙基酯)、聚(甲基甲基丙烯酸丙基酯)、聚(甲基丙烯酸丙基酯)、聚(甲基丙烯酸异丙基酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯-共-丙烯酸甲酯)、聚(苯乙烯-共-甲基丙烯酸甲酯)、所述化合物的共聚物、以及所述聚合物中至少两种的混合物。16.根据权利要求12至15任一项所述的组合物，其特征在于所述单体选自至少一种2-烷基-丙烯酸烷基酯、2-芳基-丙烯酸烷基酯、2-芳烷基-丙烯酸烷基酯，各自在烷基基团中独立地具有1至20个碳原子，各自在...

【专利技术属性】
技术研发人员：S福格特，LC奥尔蒂斯，
申请(专利权)人：贺利氏医疗有限责任公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE