一类肉桂醇类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及具有抗氧化和抑制黄嘌呤氧化酶作用的式（１）所示的一类新型肉桂醇类化合物及其制备方法和用途。本发明专利技术的式（１）化合物可以用于制备防治病变过程中产生自由基的疾病包括炎症疾病、自身免度性疾病、放射治疗后遗症、肿瘤、心肌缺血、心肌肥厚、衰老、变态反应、动脉粥样硬化等疾病以及由黄嘌呤氧化酶引起的疾病包括痛风病的药物组合物。本发明专利技术的药物组合物可以使用多种制剂形式。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机化学和药物化学领域，具体而言，本专利技术涉及具有抗氧化和抑制黄嘌呤氧化酶作用的式(1)所示的一类新型肉桂醇类化合物及其制备方法和用途。
技术介绍
很多疾病由机体细胞的氧化过程引起。氧压是由机体细胞产生和清除自由基之间的失调所引起的，可诱发多种疾病。氧压可引起神经系统疾病，如中风，帕金森氏病，阿尔茨海默病。另外它还跟其它疾病的病理途径有关，如心脏病、自身免疫性疾病、肿瘤、病毒性疾病(如AIDS、肝炎)。寻找新的抗氧化剂成为治疗由氧压引起的各种疾病的有效途径，因此抗氧化剂的研究将是下一世纪的治疗疾病延长生命的重要方向之一。迅速筛选出高效低毒的抗氧化剂，尤其是天然产物或者以天然产物为骨架的衍生物，是开发抗氧化作用机制新药的一条捷径。肉桂醇类化合物广泛存在于天然产物中，对于其活性的研究近年来逐渐趋向于活跃。近来的研究表明，肉桂醇类化合物具有1.抗氧化和清除自由基活性；2.对ADP诱导的血小板聚集有抑制作用；3.抗促癌作用，做为肿瘤化学预防物质等活性(PCT Int.Appl.(2003)，WO2003048101；PCT Int.Appl.(2003)，WO2004000315；Journal of Medicinal Chemistry，23(10)，1122)。然而天然界存在的苯环上带有烷基取代基类的肉桂醇衍生物并不太多。一般来讲天然存在的肉桂醇类化合物一般以氧原子直接连于苯环上形成单氧或二氧取代者较为多见。为了探讨苯环上带有烷基取代基类结构的肉桂醇类化合物的活性规律，并为了发现活性更好的具有肉桂醇骨架的化学药物，需要有更多的结构与活性相结合的实例。据此我们设计并制备出一类4-烷氧基-3烷基取代的肉桂醇类系列衍生物，并对其体外清除超氧阴离子自由基、清除二苯基苦基苯肼自由基(DPPH)、抑制自由基诱导的脂过氧化物生成的抗氧化活性进行了测试。此外，现代医学理论证实痛风病的致病因素之一是黄嘌呤氧化酶(EC1.2.3.2，简称为XO)。此酶是体内核酸代谢的一个重要酶，能催化次黄嘌呤和黄嘌生成尿酸和超氧阴离子，若机体不能及时清除产生的尿酸，使尿酸结晶盐在关节处沉积，就会引起痛风；产生过多的超氧阴离子也可引起多组织受损，因此测定化合物对XO的作用对发现新的XO抑制剂和其抗氧化作用有重要意义。如何从天然产物以及其衍生物中筛选出黄嘌呤氧化酶抑制剂先导化合物是开发治疗痛风病新药的重要任务。据此我们还将制备出的该类4-烷氧基-3烷基取代的肉桂醇类化合物对体外抑制黄嘌呤氧化酶活性进行了测试。综上所述，本专利技术涉及一类全新结构的肉桂醇类衍生物，它具有清除超氧自由基活性、清除DPPH自由基、抑制自由基诱导的脂过氧化物生成的活性、抑制黄嘌呤氧化酶活性，可以预期发展成为防治病变过程中产生自由基的疾病包括炎症疾病、自身免疫性疾病、放射治疗后遗症、肿瘤、心肌缺血、心肌肥厚、衰老、变态反应、动脉粥样硬化等疾病以及由黄嘌呤氧化酶引起的疾病包括痛风病的药物组合物。由此完成了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种具有清除超氧阴离子自由基活性、清除DPPH自由基活性、抑制自由基诱导的脂过氧化物生成的活性、抑制黄嘌呤氧化酶活性化合物。具体而言，本专利技术提供了一种式(1)所示的肉桂酶衍生物及其药用盐或其溶剂化物 其中X为氢或氧；当X为氢时C＝X双键不存，R1为氢；当X为氧时C＝X双键存在，R1为氢或含1-8个碳的烷基；R2可以取代在苯环的任意未取代位置，分别选自氢，卤素，硝基，取代或非取代的羟基；R3选自氢，1-15个碳的烷基，酰基，芳环或杂环；R4为羟基或乙烯基。式(1)化合物中2，3位的双键构型为反式；其中，当R4为羟基，同时X为氧，R1和R3为氢时，R2不能为氢或5′位的甲氧基和羟甲基；当R4为羟基，同时X为氧，R1为氢且R3为甲基时R2不能为氢；当R4为乙烯基，同时X为氧，R1和R2为氢时，R3不能为氢或甲基和乙酰基；当R4为乙烯基，同时X为氧，R1为氢，R2为5′位的乙氧基时，R3不能为对氯苄基；当R4为乙烯基，同时X为氧，R1为甲基，R3为氢时，R2不能为氢和2′或6′位的甲氧基；当R4为乙烯基，同时X为氧，R1为乙基，R3为氢时，R2不能为氢和5′位的甲氧基；当R4为乙烯基，同时X为氧，R1为乙基，R2为氢时，R3不能为三氟磺酰基；当R4为乙烯基，同时X为氧，R1为乙基，R3为甲基时，R2不能为2′位的经基；当R4为乙烯基，同时X为氢，R1和R2为氢时，R3不能为氢或3-氯-2-羟基丙基和3-叔丁氨基-2-羟基丙基。本专利技术的另一目的是提供了制备式(1)化合物的方法。本专利技术的再一目的是提供了式(1)化合物用于制备防治病变过程中产生自由基的疾病包括炎症疾病、自身免疫性疾病、放射治疗后遗症、肿瘤、心肌缺血、心肌肥厚、衰老、变态反应、动脉粥样硬化等疾病以及由黄嘌呤氧化酶引起的疾病包括痛风病等疾病的药物或药物组合的用途。本专利技术的又一目的是提供了含有式(1)化合物的用于防治病变过程中产生自由基的疾病包括炎症疾病、自身免疫性疾病、放射治疗后遗症、肿瘤、心肌缺血、心肌肥厚、衰老、变态反应、动脉粥样硬化等疾病以及由黄嘌呤氧化酶引起的疾病包括痛风病的药物或药物组合物。其中含有治疗有效量的含有式(1)化合物或者它们的混合物和药用辅料。本专利技术提供了一种式(1)所示的肉桂醇衍生物及其药用盐或其溶剂化物 其中X为氢或氧；当X为氢时C＝X双键不存在，R1为氢；当X为氧时C＝X双键存在，R1为氢或含1-8个碳的烷基；R2可以取代在苯环的任意未取代位置，分别选自氢，卤素，硝基，取代或非取代的羟基；R3选自氢，1-15个碳的烷基，酰基，芳环或杂环；R4为羟基或乙烯基。式(1)化合物中2，3位的双键构型为反式。其中，当R4为羟基，同时X为氧，R1和R3为氢时，R2不能为氢或5′位的甲氧基和羟甲基；当R4为羟基，同时X为氧，R1为氢且R3为甲基时R2不能为氢；当R4为乙烯基，同时X为氧，R1和R2为氢时，R3不能为氢或甲基和乙酰基；当R4为乙烯基，同时X为氧，R1为氢，R2为5′位的乙氧基时，R3不能为对氯苄基；当R4为乙烯基，同时X为氧，R1为甲基，R3为氢时，R2不能为氢和2′或6′位的甲氧基；当R4为乙烯基，同时X为氧，R1为乙基，R3为氢时，R2不能为氢和5′位的甲氧基；当R4为乙烯基，同时X为氧，R1为乙基，R2为氢时，R3不能为三氟磺酰基；当R4为乙烯基，同时X为氧，R1为乙基，R3为甲基时，R2不能为2′位的羟基；当R4为乙烯基，同时X为氢，R1和R2为氢时，R3不能为氢或3-氯-2-羟基丙基和3-叔丁氨基-2-羟基丙基。当式(1)的取代基如式I所示的结构时，称为(3-(3-羟甲基-4-烷氧基苯基)丙-2-烯醇)结构 其中R2、R3的定义与式(1)定义相同。本专利技术优选的式I化合物包括化合物I-13-(3-羟甲基-4-羟基苯基)丙-2-烯醇；化合物I-23-(3-羟甲基-4-羟基-5-甲氧基苯基)丙-2-烯醇；化合物I-33-(3-羟甲基-4-甲氧基苯基)丙-2-烯醇；化合物I-43-(3-羟甲基-4-十二烷氧基苯基)丙-2-烯醇；化合物I-53-(3-羟甲基-4-香叶氧基苯基)丙-2-烯醇；化合物I-63-(3-羟甲基-4-苄氧基苯基)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（１）所示的肉桂醇衍生物及其药用盐或其溶剂化物＊＊＊式（１）其中：Ｘ为氢或氧；当Ｘ为氢时Ｃ＝Ｘ双键不存在，Ｒ↓［１］为氢；当Ｘ为氧时Ｃ＝Ｘ双键存在，Ｒ↓［１］为氢或含１－８个碳的烷基；Ｒ↓［２］可以取代在苯环的任意未取代位置，分别选自氢，卤素，硝基，取代或非取代的羟基；Ｒ↓［３］选自氢，１－１５个碳的烷基，酰基，芳环或杂环；Ｒ↓［４］为羟基或乙烯基。式（１）化合物中２，３位的双键构型为反式；其中，当Ｒ↓［４］为羟基，同时Ｘ为氧，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［３］为氢时，Ｒ↓［２］不能为氢或５′位的甲氧基和羟甲基；当Ｒ↓［４］为羟基，同时Ｘ为氧，Ｒ↓［１］为氢且Ｒ↓［３］为甲基时Ｒ↓［２］不能为氢；当Ｒ↓［４］为乙烯基，同时Ｘ为氧，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］为氢时，Ｒ↓［３］不能为氢或甲基和乙酰基；当Ｒ↓［４］为乙烯基，同时Ｘ为氧，Ｒ↓［１］为氢，Ｒ↓［２］为５′位的乙氧基时，Ｒ↓［３］不能为对氯苄基；当Ｒ↓［４］为乙烯基，同时Ｘ为氧，Ｒ↓［１］为甲基，Ｒ↓［３］为氢时，Ｒ↓［２］不能为氢和２′或６′位的甲氧基；当Ｒ↓［４］为乙烯基，同时Ｘ为氧，Ｒ↓［１］为乙基，Ｒ↓［３］为氢时，Ｒ↓［２］不能为氢和５′位的甲氧基；当Ｒ↓［４］为乙烯基，同时Ｘ为氧，Ｒ↓［１］为乙基，Ｒ↓［２］为氢时，Ｒ↓［３］不能为三氟磺酰基；当Ｒ↓［４］为乙烯基，同时Ｘ为氧，Ｒ↓［１］为乙基，Ｒ↓［３］为甲基时，Ｒ↓［２］不能为２′位的羟基；当Ｒ↓［４］为乙烯基，同时Ｘ为氢，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］为氢时，Ｒ↓［３］不能为氢或３－氯－２－羟基丙基和３－叔丁氨基－２－羟基丙基。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：赵昱，白骅，
申请(专利权)人：赵昱，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]