协同治疗癌症的方法和组合物技术

本发明专利技术提供一种治疗癌症的协同方法，包括给予哺乳动物协同治疗有效量的以下物质：（１）至少一种选自细胞毒性剂和细胞抑制剂的药物，和（２）下式式（Ｉ）化合物或其药学上可接受的盐。本发明专利技术进一步提供一种协同治疗癌症的药用组合物，其包括至少一种选自抗增殖细胞毒性剂和抗增殖细胞抑制剂的药物、式（Ｉ）化合物以及药学上可接受的载体。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及癌症治疗方法，具体地说，本专利技术涉及两种或多种具有抗增殖细胞毒性活性和抗增殖细胞抑制活性的抗癌剂的协同应用。
技术介绍
多年以来，系统给予后经血液循环系统传递至全身的抗肿瘤剂的化疗连同并且常常协同外科手术和/或放疗治疗一起，已经广泛用于治疗各种各样的癌症。遗憾的是，可应用的化疗药物经常对患者无效，因为它们杀死很多健康细胞并因此带来严重的副作用，这些副作用限制了医师可以给予的剂量。癌性肿瘤特别难以治疗，因为它们既包含有增殖性癌细胞，又包含有非增殖性癌细胞。随着癌性肿瘤的生长，血管生成经常不能与恶性细胞群的快速增殖同步。因此，实体癌性肿瘤块通常呈现出异常的血管网络，这些血管网络与正常组织中的血管不同，它们不能为癌性肿瘤细胞最优生长提供足够的营养。就大多数癌性实体瘤而言，非增殖性肿瘤细胞占总肿瘤细胞群的大部分。而且，随着肿瘤尺寸的增大，非增殖性肿瘤细胞的比例也按比例增加。因为现有的大多数抗癌剂针对增殖细胞，所以对于单独或一起应用的放疗或化疗不能治愈肿瘤性疾病，非增殖性肿瘤细胞群已经被视为主要影响因素。如上所述，随着肿瘤尺寸的增大，对大多数化疗来说，肿瘤通常变得更难以治愈。因此，许多肿瘤根除方法包括在给予抗肿瘤剂之前缩小肿瘤块的减少肿瘤步骤。然而，减少肿瘤步骤不是总能根除肿瘤，甚至在与有效化疗药物联合应用时也是如此。因此，本领域需要既针对增殖性癌细胞又针对非增殖性癌细胞的新型治疗来治疗恶性肿瘤。WO 98/54966公开了使用抗肿瘤剂或放疗连同可用于治疗癌症的异戊烯蛋白转移酶抑制剂的组合疗法。但是，WO 98/54966没有公开本专利技术式I化合物的应用。美国专利第6,011,029号公开了本专利技术式I化合物，并提供其用作抗癌剂的方法。另外，该专利从一般意义上公开了所述式I化合物可与其它癌症疗法组合使用。然而，美国专利第6,011,029号没有公开任何具体的组合治疗，也没有公开或提示起协同抗癌治疗作用的组合治疗。因此，本专利技术的一个目的是提供一种治疗癌症的协同方法。本专利技术的另一个目的是提供一种用于协同治疗癌症的药用组合物。下文提供的本专利技术描述将使本专利技术的这些目的和其它目的变得更加清晰。专利技术概述本专利技术提供一种治疗癌症的协同方法，包括给予哺乳动物协同治疗有效量的以下物质(1)至少一种选自抗增殖细胞毒性剂和抗增殖细胞抑制剂的药物，和(2)式I的化合物或其药学上可接受的盐 其中R1是Cl、Br、CN、任选取代的苯基或任选取代的2-、3-或4-吡啶基；R2是任选取代的低级烷基或任选取代的芳烷基；R3和R5每个独自为任选取代的低级烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基；R4为氢或低级烷基；Z1为CO、SO2、CO2或SO2N(R5)-；而n为1或2；前提是所述细胞毒性剂和/或细胞抑制剂与式I化合物同时给予或在式I化合物之前给予。本专利技术进一步提供一种用于协同治疗癌症的药用组合物，其包括至少一种选自抗增殖细胞毒性剂和抗增殖细胞抑制剂的药物和式I化合物以及一种药学上可接受的载体。在本专利技术的一个优选实施方案中，所述细胞毒性剂或细胞抑制剂在式I化合物给予之前给予。在本专利技术的另一个实施方案中，所述细胞毒性剂或细胞抑制剂与式I化合物同时给予。附图简述附图说明图1图示说明在裸鼠中生长的HCT116人结肠直肠实体癌模型中，绝大部分肿瘤细胞处于非增殖(G0)生长期。通过持续输注延长BrdUrd标记(24小时)鉴定皮下生长的HCT-116人结肠癌实体瘤中存在的非增殖细胞。从所述实体瘤分散获得的整个肿瘤细胞中仅有20％为BrdUrd染色阳性，BrdUrd选择性标记增殖细胞。图2图示说明化合物2体外选择性针对非增殖HCT-116肿瘤细胞。指数生长的肿瘤细胞(第2天非汇合的高度增殖细胞)对化合物2的敏感性(IC90＝0.3μM)比稳定生长期的肿瘤细胞(第8天高度汇合的非增殖细胞)低44倍以上。图3图示说明化合物6体外选择性针对非增殖HCT-116肿瘤细胞。指数生长的肿瘤细胞(第2天非汇合的高度增殖细胞)对化合物6的敏感性(IC90＝1.04μM)比稳定生长期的肿瘤细胞(第8天高度汇合的非增殖细胞)低约67倍。图4图示说明化合物4体外选择性针对非增殖HCT-116肿瘤细胞。指数生长的肿瘤细胞(第2天非汇合的高度增殖细胞)对化合物4的敏感性(IC90＝1.05μM)比稳定生长期的肿瘤细胞(第8天高度汇合的非增殖细胞)低约91.2倍。图5图示说明抗增殖剂如紫杉醇与化合物2及其同类物不同，其体外选择性针对增殖HCT-116肿瘤细胞。指数生长的癌细胞(第2天非汇合的高度增殖细胞)对紫杉醇的敏感性(IC90＝17.8nM)比稳定生长期的肿瘤细胞(第8天高度汇合的非增殖细胞)高出远超过10倍。图6图示说明另一种类型的抗肿瘤抗增殖剂epothilone选择性针对增殖细胞。在该实施例中，指数生长的HCT116癌细胞(第2天非汇合的高度增殖细胞)对epothilone B的敏感性(IC90＝1.3nM)比稳定生长期的HCT116细胞(第8天高度汇合的非增殖细胞)高出远超过83倍。图7显示了化合物2和紫杉醇组合化疗人结肠癌细胞系HCT116的结果。这些数据证实，使用化合物2和紫杉醇的组合疗法体外治疗HCT116癌细胞产生明显协同抗癌活性。已经表明，所述两种药物的给予顺序在决定是否获得协同作用方面很重要。首先给予紫杉醇20小时，然后在第二个20小时给予化合物2(0.33μM)，明显起协同作用，用指示浓度的所述两种药物同时治疗20小时也是如此。相反，发现化合物2(0.3μM)后接紫杉醇的组合是拮抗性的。图8显示化合物2和化合物1组合化疗人结肠癌细胞系HCT116。这些数据证实，使用化合物2和化合物1的组合疗法体外治疗HCT116癌细胞产生明显协同抗癌活性。首先给予化合物120小时，然后在第二个20小时治疗周期给予化合物2(1μM)。图9和10进一步图示说明使用化合物2和化合物1组合化疗的协同作用。协同作用在一定范围的化合物1和化合物2浓度获得，似乎与组合使用的每种药物的具体浓度无关。对于化合物2，1μM(图8)、0.33μM(图9)和0.11μM(图10)的浓度都与各种浓度的化合物1产生协同作用。在这些实验中，首先给予化合物120小时，然后在第二个20小时治疗周期给予化合物2。图11显示，对于裸鼠中生长的人肿瘤异种移植物(HCT116人结肠癌)，使用化合物2和紫杉醇组合化疗获得体内协同作用。在该实验中，通过长时间静脉输注(24小时)给予125mg/kg剂量的化合物2。在化合物2输注结束时，以24mg/kg剂量腹膜内给予紫杉醇(可认为是同时给予)。图12显示了使用化合物2和紫杉醇组合化疗对裸鼠中生长的紫杉醇抗性人肿瘤异种移植物(Pat-7人卵巢癌)的体内协同作用。同时给予紫杉醇和化合物2；紫杉醇通过静脉内途径给予，而化合物2通过腹膜内途径给予。显示的数据是最大耐受方案紫杉醇(36mg/kg，静脉内，q3dx3)；化合物2(350mg/kg，腹膜内，q3dx3)。图13显示了使用化合物2和化合物1的组合化疗对裸鼠中生长的多药物抗性人肿瘤异种移植物(HCTVM46人结肠癌)的体内治疗协同作用。在腹膜内给予化合物2之前24小时静脉内给予化合物1。显示的数据是最大本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗癌症的方法，该方法包括给予需要哺乳动物协同治疗有效量的以下物质：（１）至少一种选自抗增殖细胞毒性剂和抗增殖细胞抑制剂的药物，以及（２）下式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｒ↓［１］是Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、任 选取代的苯基或任选取代的２－、３－或４－吡啶基；Ｒ↓［２］是任选取代的低级烷基或任选取代的芳烷基；Ｒ↓［３］和Ｒ↓［５］各自独立为任选取代的低级烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基；Ｒ↓［４］为氢或低级烷基；Ｚ↓［１］为Ｃ Ｏ、ＳＯ↓［２］、ＣＯ↓［２］或ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↓［５］）－；而ｎ为１或２；前提是所述细胞毒性剂和／或细胞抑制剂与所述式Ⅰ化合物同时给予或在式Ⅰ化合物之前给予。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：FY李，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]