新颖苯并呋喃衍生物制造技术

本发明专利技术涉及由式（Ｉ）表示的新颖苯并呋喃衍生物或其盐：其中Ｐｙ是２－、３－或４－吡啶基，Ｒ是取代或未取代的苯基或取代或未取代的杂环基。本发明专利技术还涉及类固醇１７α－羟化酶和／或类固醇Ｃ１７－２０裂解酶的抑制剂和含有上述式（Ｉ）的苯并呋喃衍生物或其盐的组合物。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新颖苯并呋喃衍生物。本专利技术还涉及类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20裂解酶的抑制剂和含有该新颖苯并呋喃衍生物的药物组合物。
技术介绍
在活体内的性类固醇形成中，1)C21-类固醇，例如孕酮，是由胆固醇形成的，2)雄甾烯二酮和睾酮等雄激素(C19-类固醇)是由类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20裂解酶从C21-类固醇合成的，和3)雌酮和雌二醇等雌激素(C-18类固醇)是这些C19-类固醇作为底物，由芳化酶合成的。已知所有这些性类固醇显示各种活性。如果类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20裂解酶或芳化酶(合成这些性类固醇的酶)被抑制，可控制雄激素和/或雌激素的体内形成，因此可以预防或治疗各种疾病(其中雄激素或雌激素作为恶化因子)，例如前列腺癌、前列腺肥大(前列腺病)、男性化综合征(女子男征)、男性型秃头、乳腺癌、乳腺病、子宫癌、子宫内膜异位和卵巢癌。从许多发现已揭示，减少血液中的雄激素量可治疗这些与雄激素有关的疾病，例如前列腺癌和前列腺肥大。例如，通过进行睾丸切除或肾上腺切除，可达到常规降低雄激素。最近报道通过施用LH-RH促效剂(一种脑垂体激素)减少从生殖腺产生的雄激素显示治疗效果。然而上述除脏术不仅在心理上难于接受，还由于减少了肾上腺的盐皮质激素或糖皮质激素而产生副作用。施用LH-RH促效剂仅抑制性腺来源的激素合成，预期不减少其它器官，例如肾上腺产生的激素。另外，已显示由于激素的暂时增加产生了对该促效剂独特的“潮红现象”问题。另一方面，虽然已开发了拮抗雄激素受体的抗雄激素剂，报道了由于雄激素受体变性导致这些药物效果下降。根据这种情况，需要开发更有效的减少雄激素的药物。可能通过抑制类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20裂解酶大大减少雄激素。因此，预期抑制这些类固醇能显示高效的治疗各种与雄激素有关的疾病，例如前列腺癌、前列腺肥大和女子男征病。另外，抑制类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20裂解酶可导致雌激素合成中断。迄今，已知作为类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20裂解酶的抑制剂的类固醇化合物和非类固醇化合物。例子包括非类固醇化合物，例如公开于日本专利申请公开号64-85975的咪唑衍生物和公开于WO 95/09157的具有缩合的三环结构的吡咯衍生物。然而，由于这些化合物的效果并不是必然令人满意，仍需要开发显示更高活性的化合物。专利技术简述根据上述情况，本专利技术的专利技术人进行了广泛研究，以发现抑制类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20裂解酶的物质。结果，专利技术人发现某些具有苯并呋喃骨架的化合物显示类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20裂解酶，和芳化酶的强大抑制活性。因此，本专利技术的一个目的是提供抑制类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20裂解酶的新颖苯并呋喃衍生物。本专利技术的另一个目的是提供新颖类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20裂解酶抑制剂和药物组合物。本专利技术涉及新颖苯并呋喃衍生物。本专利技术的化合物显示类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20裂解酶的强大抑制活性。它们还抑制芳化酶。由于它的作用，本专利技术的化合物能用作各种与雄激素和雌激素有关的疾病，例如前列腺癌、前列腺肥大(前列腺病)、男性化综合征(女子男征)、乳腺癌、乳腺病、子宫癌、子宫内膜异位和卵巢癌的预防和/或治疗剂。专利技术详述具体说，本专利技术提供了由下式(I)代表的新颖苯并呋喃衍生物或其盐 其中Py是2-、3-或4-吡啶基，R是取代或未取代的苯基或取代或未取代的芳族杂环基。作为本专利技术化合物中芳族杂环基的例子，可提供含有氮原子和/或硫原子作为杂原子的杂环基，例如吡啶基或噻吩基。作为本专利技术化合物中苯基或芳族杂环基上的取代基，可提供羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤原子、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、氨基、可被一个或两个选自低级烷基和低级酰基的取代基取代的氨基、硝基和氰基。低级烷基是含有1-7个碳原子的直链、支链或环状烃基，其中烃可能被卤素原子、羟基、烷氧基、氨基、被一个或两个选自低级烷基和低级酰基的取代基取代的氨基、硝基或氰基取代。取代基的数目可能是1-3，其中两个取代基可联合形成低级烷二氧基。优选取代基是羟基、低级烷氧基、卤原子、氨基和羧基，特别优选的基团是羟基、甲氧基、氟原子、氨基和羧基。提供了下列化合物，作为本专利技术的式(I)代表的新颖呋喃衍生物的具体例子(1)3-呋喃-3-基]吡啶，(2)4-呋喃-6-基]苯酚，(3)3-呋喃-3-基]吡啶，(4)3-呋喃-3-基]吡啶，(5)3-呋喃-3-基]吡啶，(6)3-呋喃-6-基]苯胺，(7)3-呋喃-3-基]吡啶，(8)3-呋喃-3-基]吡啶，(9)3-(6-苯基苯并呋喃-3-基]吡啶，(10)3-呋喃-3-基]吡啶，(11)3-呋喃-6-基]苯酚，(12)4-呋喃-6-基]-1，2-苯二酚，(13)3-呋喃-3-基]吡啶，除了上述化合物，本专利技术的衍生物包括这些化合物和酸或碱形成的盐。作为酸加成盐，可提供与无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸形成的盐，和与有机酸形成的盐，例如甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、碳酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐和谷氨酸盐。作为与碱形成的盐，可提供无机盐例如钠盐、钾盐、镁盐、钙盐和铝盐；有机盐，例如低级烷基胺盐和低级醇胺盐；与碱性氨基酸形成的盐，例如赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐；铵盐等。另外，本专利技术的化合物可形成水合物或与低级醇等形成溶剂化物。本专利技术的化合物(I)可用例如下列反应式(1)所示的方法制备。在制备本专利技术的化合物的下列示意反应式中，化合物中使用的各符号与之前描述的那些相同。反应式(1) 保护羟基-3-苯并呋喃酮中的羟基，以制备化合物A。然后在化合物A转化成烯醇三氟甲磺酸酯后，通过交联反应，使用吡啶基硼烷衍生物和过渡金属催化剂制备化合物B。从化合物B通过去保护反应除去保护基，制备化合物C，然后将其转化为三氟甲磺酸酯，然后用各种芳基硼酸、芳基硼酸酯、硼烷衍生物和过渡金属催化剂通过交联反应，获得目的化合物(I)。上述式中的基团R1代表羟基的保护基团，交联反应中的芳基表示取代或未取代的苯基或取代或未取代的芳族杂环基。Py代表2-、3-或4-吡啶基。R代表取代或未取代的苯基或取代或未取代的芳族杂环基。如所需，修饰R代表的苯基或芳族杂环基中的取代基，以获得目的化合物。在此，修饰取代基的例子包括烷基醚的去烷基化，羟基或氨基的酰化或烷基化等。在获得化合物B的另一种方法中，将化合物(A)转化成烯醇三氟甲磺酸酯，然后用硼化剂，例如四醇化的二硼酸(例如二(频那醇化)二硼酸)和过渡金属催化剂交联反应，获得苯并呋喃-3-硼酸酯衍生物。然后对该化合物用硫酸酯衍生物，例如各种卤代的吡啶或羟基吡啶(“卤素”包括Cl、Br或I，“硫酸酯”包括甲硫酸、三氟甲磺酸等的酯)和过渡金属催化剂进行交联反应，制备化合物B。反应式(2)显示了该反应。反应式(2) 还可以通过二羟基苯衍生物D(其中羟基被保护基团保护)和各种溴乙酰基吡啶衍生物E的缩合和环化反应获得化合物B。下列反应式(3)显示了该反应。反应式(3) 通过去保护反应将化合物B转化成化合物C本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式（Ⅰ）的苯并呋喃衍生物或其盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｐｙ是２－、３－或４－吡啶基，Ｒ是取代或未取代的苯基或取代或未取代的芳族杂环基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：岛田信一，野本信，奥江雅之，木村贤一，中村纯二，池田善和，高田健子，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]