新颖苯并噻吩衍生物制造技术

本发明专利技术涉及由式（Ｉ）表示的新颖苯并噻吩衍生物或其盐，或含有该苯并噻吩衍生物或其盐的类固醇１７α－羟化酶和／或类固醇Ｃ１７－２０裂解酶的抑制剂。其中Ａｒ是取代或未取代的芳族杂环基；Ｒ是羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素原子、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、氨基、被一个或多个选自低级烷基和低级酰基的取代基所取代或未取代的氨基、氰基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的苯基低级烷基、取代或未取代的苯基低级烷氧基、或取代或未取代的芳族杂环基。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新颖苯并噻吩衍生物。本专利技术还涉及类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20裂解酶的抑制剂和药物组合物。
技术介绍
在活体内的性类固醇形成中，1)C21-类固醇，例如孕酮，是由胆固醇形成的，2)雄甾烯二酮和睾酮等雄激素(C19-类固醇)是由类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20裂解酶从C21-类固醇合成的，和3)雌酮和雌二醇等雌激素(C-18类固醇)是这些C19-类固醇作为底物，由芳化酶合成的。已知所有这些性类固醇显示各种活性。如果类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20裂解酶或芳化酶(合成这些性类固醇的酶)被抑制，可控制雄激素和/或雌激素的体内形成，就可以预防或治疗各种疾病(其中雄激素或雌激素作为恶化因子)，例如前列腺癌、前列腺肥大(前列腺病)、男性化综合征(女子男征)、男性型秃头、乳腺癌、乳腺病、子宫癌、子宫内膜异位和卵巢癌。从许多发现已揭示，减少血液中的雄激素量可治疗这些与雄激素有关的疾病，例如前列腺癌和前列腺肥大。例如，最近报道通过预先进行睾丸切除或肾上腺切除降低雄激素，和通过施用LH-RH促效剂(一种脑垂体激素)减少从生殖腺产生的雄激素显示治疗效果。然而上述除脏术不仅在心理上难于接受，还由于减少了肾上腺的盐皮质激素或糖皮质激素而产生副作用。施用LH-RH促效剂仅抑制性腺来源的激素合成，预期不减少其它器官，例如肾上腺产生的激素。另外，已显示由于激素的暂时增加产生了对该促效剂独特的“潮红现象”问题。另一方面，虽然已开发了拮抗雄激素受体的抗雄激素剂，报道了由于雄激素受体变性导致这些药物效果下降。根据这种情况，需要开发更有效的减少雄激素的药物。可能通过抑制类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20裂解酶强烈减少雄激素。因此，预期抑制这些类固醇能显示高效的治疗各种与雄激素有关的疾病，例如前列腺癌、前列腺肥大和女子男征病。另外，抑制类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20裂解酶可导致雌激素合成中断。迄今，已知作为类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20裂解酶的抑制剂的类固醇化合物和非类固醇化合物。例子包括非类固醇化合物，例如公开于日本专利申请公开号64-85975的咪唑衍生物和公开于WO 95/09157的具有稠合的三环的吡咯衍生物。然而，由于这些化合物的效果并不是必然令人满意，仍需要开发显示更高活性的化合物。专利技术公开根据上述情况，本专利技术的专利技术人进行了广泛研究，以发现抑制类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20裂解酶的物质。结果，专利技术人发现某些具有苯并噻吩骨架的化合物显示类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20裂解酶，和芳化酶的强大抑制活性。因此，本专利技术的一个目的是提供新颖苯并噻吩衍生物，它抑制类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20裂解酶。本专利技术的另一个目的是提供新颖类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20裂解酶的抑制剂或药物组合物。本专利技术涉及新颖苯并噻吩衍生物。本专利技术的化合物显示类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20裂解酶，以及芳化酶的强大抑制活性。由于它的作用，本专利技术的化合物能用作各种与雄激素和雌激素有关的疾病，例如前列腺癌、前列腺肥大(前列腺病)、男性化综合征(女子男征)、乳腺癌、乳腺病、子宫癌、子宫内膜异位和卵巢癌的预防和/或治疗剂。具体说，本专利技术提供了由下式代表的新颖苯并噻吩衍生物或其盐 其中Ar是取代或未取代的芳族杂环基，R显示羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素原子、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、吗啉代基、氨基、被一个或多个选自低级烷基和低级酰基的取代基所取代或未取代的氨基、氰基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的苯基低级烷基、取代或未取代的苯基低级烷氧基、或取代或未取代的芳族杂环基。低级烷基是具有1-7个碳原子的直链、支链或环状的烃类，其中烃可被卤素原子、羟基、烷氧基、氨基、被一个或两个选自低级烷基和低级酰基的取代基所取代或未取代的氨基、硝基或氰基取代。卤素原子是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。作为R代表的取代的苯基、取代的苯氧基、取代的苯基低级烷基或取代的苯基低级烷氧基，或Ar或R代表的取代的芳族杂环基的取代基，可包括羟基、低级烷基、低级烷基羰基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤素原子、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、氨基、可被一个或两个选自低级烷基和低级酰基的取代基取代或未取代的氨基、硝基和氰基，其中取代基的数目可以是1-3，另外，两个取代基可联合形成低级亚烷基二氧基。作为本专利技术的化合物中芳族杂环基的例子，可提供含有氮原子和/或硫原子作为杂原子的杂环基，例如吡啶基、噻吩基和噻唑基。可提供下列化合物作为本专利技术的式(I)代表的新颖苯并噻吩衍生物的具体例子(1)4-噻吩-3-基]吡啶，(2)3-噻吩-3-基]吡啶，(3)2-噻吩-3-基]吡啶，(4)2-噻吩-3-基]噻唑，(5)5-噻吩-3-基]-2，4-二甲基噻唑，(6)3-(4-吡啶基)苯并噻吩-6-酚，(7)4-噻吩-3-基]吡啶，(8)3-(3-吡啶基)苯并噻吩-6-酚，(9)3-(3-吡啶基)苯并噻吩-6-基＝乙酸酯，(10)3-(3-吡啶基)苯并噻吩-6-基＝苯甲酸酯，(11)3-(6-苄氧基苯并噻吩-3-基)吡啶，(12)3-(6-异丙氧基苯并噻吩-3-基)吡啶，(13)3-噻吩-3-基]吡啶，(14)3-噻吩-3-基]吡啶，(15)3-(6-苯基苯并噻吩-3-基)吡啶，(16)3-噻吩-3-基]吡啶，(17)3-噻吩-6-基]苯酚，(18)3-噻吩-3-基]吡啶，(19)4-噻吩-6-基]苯酚，(20)3-噻吩-3-基]吡啶，(21)3-噻吩-3-基]吡啶，(22)4-噻吩-6-基]苯-1，2-二酚，(23)3-噻吩-6-基]苯胺，(24)3-噻吩-6-基]乙酰氨基苯，(25)3-(6-环戊氧基苯并噻吩-3-基)吡啶，(26)3-噻吩-3-基]吡啶，(27)3-(6-甲基苯并噻吩-3-基)吡啶，(28)3-(6-溴苯并噻吩-3-基)吡啶，(29)3-(4-溴苯并噻吩-3-基)吡啶，(30)3-(6-环丁氧基苯并噻吩-3-基)吡啶，(31)3-噻吩-3-基]吡啶，(32)3-噻吩-3-基]吡啶，(33)3-噻吩-3-基]吡啶，(34)3-噻吩-3-基]吡啶，(35)3-(6-己氧基苯并噻吩-3-基)吡啶，(36)3-(6-戊氧基苯并噻吩-3-基)吡啶，(37)3-(6-丁氧基苯并噻吩-3-基)吡啶，(38)1-{2-噻吩-6-基]苯基}-3-乙酮，(39)1-{3-噻吩-6-基]苯基}-3-乙酮，(40)3-(6-异丁氧基苯并噻吩-3-基)吡啶，(41)3-(6-丙氧基苯并噻吩-3-基)吡啶，(42)3-噻吩-3-基]吡啶，(43)3-(6-乙氧基苯并噻吩-3-基)吡啶，(44)1-{4-噻吩-6-基]苯基}-1-乙酮，(45)3-噻吩-3-基]吡啶，(46)3-(6-异丁基苯并噻吩-3-基)吡啶，(47)3-噻吩-3-基]吡啶，(48)3-{苯并噻吩-3-基}吡啶，(49)异丙基{3-噻吩-6-基]苯基}胺，(50)3-(6-环己基苯并噻吩-3-基)吡啶，(51)3-噻吩-3-基]吡啶，(52)3-(6-丙基苯并噻吩-3-基)吡啶，本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式（Ⅰ）的苯并噻吩衍生物或其盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ａｒ是取代或未取代的芳族杂环基；Ｒ是羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素原子、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、吗啉代基、氨基、被一个或多个选自低级烷基和低级酰基的取代基所取代或未取 代的氨基、氰基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的苯基低级烷基、取代或未取代的苯基低级烷氧基、或取代或未取代的芳族杂环基；其中低级烷基是具有１－７个碳原子的直链、支链或环状的烃类，其中烃可被卤素原子、羟基、烷氧基、氨基、被一个或两个选自低级烷基和低级酰基的取代基取代或未取代的氨基、硝基或氰基取代；卤素原子是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；作为Ｒ代表的取代的苯基、取代的苯氧基、取代的苯基低级烷基或取代的苯基低级烷氧基，或Ａｒ或Ｒ代表的取代的芳族杂环基的取代基，包括羟基、低级烷基、低级烷基羰基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤素原子、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、氨基、可被一个或两个选自低级烷基和低级酰基的取代基取代或未取代的氨基、硝基和氰基，其中取代基的数目可以是１－３，两个取代基可联合形成低级亚烷基二氧基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：岛田信一，野本信，奥江雅之，木村贤一，中村纯二，池田善和，高田健子，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]