新用途制造技术

本发明专利技术涉及一些药物活性化合物在治疗和／或预防由药物引起的胃溃疡中的新用途。更具体地，本发明专利技术涉及所述化合物及其药学上可接受的盐在治疗和／或预防由ＮＳＡＩＤ（非甾体类抗炎药物）引起的胃溃疡的用途，以及一种单位剂量形式的预防哺乳动物由ＮＳＡＩＤ引起的胃溃疡的药物组合物，其包含ＮＳＡＩＤ和６－甲酰氨基－咪唑并［１，２－ａ］吡啶化合物。本发明专利技术使用的其它药物活性化合物包括ＣＯＸ－２抑制剂、ＮＯ－ＮＳＡＩＤｓ以及二膦酸酯。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一些药物活性化合物在治疗和/或预防由药物引起的胃溃疡的新用途。更具体地，本专利技术涉及所述化合物及其药学上可接受的盐用于治疗和/或预防由NSAID(非甾体类抗炎药物)引起的胃溃疡的用途，以及单位剂量形式的预防哺乳动物由NSAID引起的胃溃疡的药物组合物，其包含NSAID和6-甲酰氨基-咪唑并吡啶化合物。
技术介绍
以及现有技术已经知道某些药物在对胃肠道产生细胞保护作用方面有用。这种细胞保护作用在这类化合物治疗或预防胃肠道炎性疾病的能力方面表现明显，比如胃溃疡，十二指肠溃疡，胃粘膜炎，以及肠内炎症疾病，比如克罗恩氏病和炎性肠疾病。已经知道这些炎性疾病是由很多种存在于胃肠道里的物质所引起的，已知这些物质侵袭胃肠道的表面而导致炎症反应。这些物质包括微生物，细菌毒素，某些药物和化学物质，甚至胃酸自身，它能够侵袭胃的内表面产生炎性状态。NSAID是一类用于缓解由关节炎所引起的某些症状的一类化合物，所述关节炎比如炎症，肿胀，僵硬以及关节疼痛。NSAIDs也用于缓解其它类型的疼痛或者治疗其它的疼痛状况，比如痛风发作，滑囊炎，腱炎，扭伤，拉伤，或者其它损伤。已知所有的NSAID都会引起副作用，尤其是当长期使用或大剂量使用时。这些副作用之一就是诱发胃溃疡。作为最新的一类NSAIDs，COX-2抑制剂是通过阻滞参与炎症途径的COX-2酶而产生作用的。通过节制COX-1酶，降低了对胃肠道的毒性，但是毒性仍然存在。一氧化氮(NO)是一种在很多场合具有多种用途和重要性的分子。在大气中它是一种有害化学物质，但在体内当以少量和可控制量存在时它特别有益。通过扩张血管它有助于维持血压，它在免疫响应中帮助消灭外界的侵入物，它也是阴茎勃起的一种主要的生化介质，并且被提出是长期记忆的一种主要生化成分。释放一氧化氮的NSAIDs(NO-NSAIDs)在例如WO 94/04484中被披露。二膦酸酯是一类因其对多种伴有异常骨吸收的疾病具有治疗效果而众所周知的化合物，这些疾病例如骨质疏松、佩吉特氏病、假体周围(Periprosthetic)骨质损失或骨质溶解、转移性骨疾病、恶性血钙过高，多发性骨髓瘤、牙周病以及牙齿脱落。这些疾病中最常见的是骨质疏松，在绝经后的妇女中表现最为常见和明显。这种二膦酸酯化合物的实例有阿仑膦酸酯(alendronate)，利塞膦酸酯(risedronate)，替鲁膦酸酯(tiludronate)，ibandronate，zoledronate以及etidronate。尽管二膦酸酯具有良好的治疗效果，但它们在胃肠道吸收差。如果是相对大剂量地口服二膦酸酯，就必然能弥补其由胃肠道的低生物利用度。然而，大剂量地口服二膦酸酯会伴有不利的胃肠道效应出现，特别是这些不利效应涉及食道。比如甲基东莨菪碱二膦酸酯(pamidronate)就伴有食道溃疡的出现，参见E.G.Lufkin等，PamidronateAn Unrecognized Problem in GastrointestinalTolerability，Osteoporosis international，4320-322(1994)。为了治疗溃疡疾病，已经使用过多种药物比如抗酸剂，抗胆碱能剂，Hz-受体拮抗剂以及质子泵抑制剂。奥美拉唑(omeprazole)取得的商业上的成功重新激起了这个领域的兴趣。奥美拉唑的质子泵抑制作用是不可逆的，而可逆的质子泵抑制剂也已经被表明具有治疗效果并且已经开始着手研究。比如WO96/05177公开了一类用作可逆质子泵抑制剂的(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶化合物。此外，WO 94/14795也报道了三环咪唑并吡啶化合物以及EP 742 218公开了吡咯并哒嗪化合物。某些6-甲酰氨基-咪唑并吡啶化合物，以及其制备方法，在WO99/55706和WO 99/55705中有描述。所述化合物及其药学上可接受的盐被认为可以有效地抑制胃酸的分泌。现已惊人地发现，一些药物活性化合物在治疗和/或预防由药物，比如NSAID、COX-2抑制剂、NO-NSAID以及二膦酸酯引起的胃溃疡方面有用。专利技术描述本专利技术涉及一些药物活性化合物在治疗和/或预防由药物引起的胃溃疡方面的用途。因此，本专利技术可用于避免影响这类药物有效化合物使用者的常见的副作用。通过两种药物的共同施用可以容易地达到上述目的。因此，本专利技术的目的之一是提供这类具有通式I的6-甲酰氨基-咪唑并吡啶化合物，及其药学上可接受的盐在预防由药物引起的胃溃疡方面的用途， 其中R1是(a)H，(b)CH3，或者(c)CH2OH；R2是(a)CH3，或者(b)CH2CH3；R3是(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)羟基化的C1-C6烷基，或者(d)卤素；R4是(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)羟基化的C1-C6烷基，或者(d)卤素；R5是(a)H，或者(b)卤素；R6和R7独立地选自含有C，H，N，O，S，Se，P和卤素原子的取代基，条件是满足式I化合物的分子量≤600，X是(a)NH，或者(b)O。在本专利技术优选方案中，R1是CH3或CH2OH；R2是CH3，R3是CH3或CH2CH3；R4是CH3或CH2CH3；R5是H，Br，Cl或F；R6和R7独立地为(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)羟基化的C1-C6烷基，(d)C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基，(e)卤代的C1-C6烷基，(f)芳基，其中芳基表示苯基，吡啶基，咪唑基，吲哚基，或萘基，它们任选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OH、C1-C6烷基-NH-、(C1-C6烷基)2-N-，或者CN的取代基所取代，(g)芳基取代的C1-C6烷基，其中芳基表示苯基，吡啶基，咪唑基，吲哚基，或萘基，它们任选地被一个或多个选自卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，CF3或OH的取代基所取代，(h)R8-(C1-C6)烷基-，其中R8为NH2C＝O-，C1-C6烷基-NH2C＝O-，(C1-C6烷基)2NC＝O-，C1-C6烷基-OOC-，氰基，C1-C6烷基-CO-NH-，C1-C6烷基-OOCNH-，C1-C6烷基-O-，C7-C12烷基-O-，C1-C6烷基-SO-，C1-C6烷基-S-，C1-C6烷基-C＝O-，-ArCONH-，Ar(C1-C6烷基)CONH，ArC＝O-，NH2CONH-C1-C6烷基-NHCONH-，(C1-C6烷基)2-NCONH-，ArNHCONH-，羟基化的C1-C6烷基-O-或者吗啉基；其中Ar表示苯基，吡啶基，咪唑基，吲哚基，或萘基，它们任选地被一个或多个选自卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，CF3，OH，CN的取代基所取代，(i)C7-C12烷基，(j)OH，(k)R11-(C1-C6)烷基-COO-(C1-C6)烷基-，其中R11为HOOC-，或C1-C6烷基-OOC，在本专利技术更优选的方案中，R1是(a)H，(b)CH3，或者(c)CH2OH；R2是(a)CH3(b)CH2CH3R3是(a)H(b)C1-C6烷基，(c)羟基化的C1-C6烷基(d)卤素R4是(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)羟基化的C1-C6烷基，或者(d)卤素；R5是(a)H，或者本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式Ⅰ的化合物＊＊＊（Ⅰ）或其药学上可接受的盐在预防由药物引起的胃溃疡的用途，其中Ｒ↑［１］是（ａ）Ｈ，（ｂ）ＣＨ↓［３］，或者（ｃ）ＣＨ↓［２］ＯＨ；Ｒ↑［２］是（ａ） ＣＨ↓［３］，或者（ｂ）ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］；Ｒ↑［３］是（ａ）Ｈ，（ｂ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，（ｃ）羟基化的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，或者（ｄ）卤素；Ｒ↑［４］是 （ａ）Ｈ，（ｂ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，（ｃ）羟基化的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，或者（ｄ）卤素；Ｒ↑［５］是（ａ）Ｈ，或者（ｂ）卤素；Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］独立地选自含有Ｃ，Ｈ， Ｎ，Ｏ，Ｓ，Ｓｅ，Ｐ和卤素原子的取代基，赋予式Ⅰ化合物的分子量≤６００，Ｘ是（ａ）ＮＨ，或者（ｂ）Ｏ。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：A埃克，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]