丁二酸酯衍生物治疗痴呆症的用途制造技术

至少一种如通式（Ⅰ）所示的丁二酸酯衍生物在制备预防或治疗痴呆的药物中的应用：　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中：　　　　Ｒ↓［１］、Ｒ↓［４］分别选自－ＯＣＨ↓［３］、－ＯＨ、－Ｏ－Ｇｌｕ、＊＊＊；　　　　Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］分别选自Ｈ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｇｌｕ、＊＊＊、＊＊＊；　　　　Ｒ↓［５］选自Ｃ↓［１－６］的支链或支链的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、新丁基、异丁基、叔丁基，更优选异丙基、新丁基、异丁基；　　　　２、３位手性中心Ｃ上的构型分别是２Ｒ３Ｓ、２Ｒ３Ｒ、２Ｓ３Ｓ、２Ｓ３Ｒ。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及旺拉提取物、丁二酸酯衍生物及其衍生物和药用盐在制备治疗痴呆，尤其是Alzheimer病、血管性痴呆的药物中的用途。经动物实验证实，丁二酸酯衍生物能够提高东莨菪碱致痴呆模型小鼠的学习记忆能力，提高β-淀粉样蛋白致痴呆模型小鼠的学习记忆能力，提高永久性结扎双侧颈总动脉致痴呆模型小鼠的学习记忆能力，具有活性高、毒性小的优点。
技术介绍
目前我国人口的平均寿命已超过70岁。国外一项科学研究预测到2025年时65岁及65岁以上的老年人将达到18.8％，这个数字表明，再过20余年，每5个人中就有1个老年人。早老性痴呆症(Alzheimer’sDisease)多发生在50余岁。因脑血管病变引发的多发性栓塞性痴呆或老年性痴呆多发生在60岁以后。可见，由于人口的老龄化，早老性痴呆症和老年性痴呆症的发病率也必将增加。老年人及其特有的神经退化性疾病——各种痴呆症要经历两种死亡，首先是精神上的死亡，后是肉体上的死亡，苦不堪言，更给社会和家庭带来沉重负担。人口老龄化被认为是仅次于战争，瘟疫，饥荒，资源能源短缺而影响社会发展和安定的不利因素。痴呆(dementia)是由于脑功能障碍而产生的获得性和持续性智能障碍综合症，智能障碍包括不同程度的记忆、语言、视空间功能、人格异常及认知能力降低，痴呆主要包括Alzheimer病、血管性痴呆等。Alzheimer病的病理改变包括老年斑的形成--主要由Aβ(β-淀粉样蛋白)构成、胆碱能神经元丢失、Aβ在血管内皮细胞中的沉积等。血管性痴呆是由脑血管性疾病引起的，主要是缺血。病理改变为多发性腔隙性病变或大面积梗死灶及动脉粥样硬化病变。近年的研究表明，老年性痴呆也有血管因素参与，脑血液灌流量不足是重要的危险因素。防治衰老和治疗老年痴呆的药物种类繁多。目前临床上主要应用胆碱能药物或胆碱酯酶抑制剂来治疗，辅以改善脑血管循环、脑保护剂等，效果往往不甚理想。增强胆碱系统功能的药物中，Ach前体仅有微弱的治疗作用，Ach受体激动剂和胆碱脂酶抑制剂虽有一定效果，但作用较短暂，毒副作用较大。脑血管扩张药，通过改善脑血流量有助于提供能量和改善智能，但真正有价值的脑血管扩张药必须具有高度选择性，不影响脑代谢，无“窃血”现象，有抗血小板聚集和抗血栓作用。钙拮抗剂尼莫地平虽符合上述某些条件，但它仅作用于电压依赖性钙通道中的L-通道，对N型和T型钙通道无影响。多种神经肽和神经生长因子曾被认为有治疗痴呆症的希望，但临床效果不佳，可能主要归因于这类物质难以通过血脑屏障进入脑内发挥作用。2-吡咯烷酮乙酰胺(商品名脑复康)问世后，在早期文献中属没有争论的一类新型促智药，近几年来国内外报道，该药对各类型的记忆障碍和老年痴呆作用轻微或尚无定论，其为水溶性化合物，血脑屏障通过率低，不易集中到靶点发挥作用。兰科植物凹舌兰Coeloglossum viride (L.) Hartm. var.bracteatum(Willd.)Richter分布广泛、主要分布于我国西藏、内蒙古、陕西、甘肃、青海等西部地区。其干燥块茎即为著名的藏药旺拉，具有补益气血、生津止渴、安神增智等功效，在藏、蒙等西部少数民族具有悠久的应用历史。通过对该植物进行初步的生物活性筛选后，我们发现其块茎乙醇提取物具有较好的益智、镇静和抗疲劳活性，这与旺拉的药用功效完全一致。这一发现，促使本专利技术人对该植物进行全面系统的化学成分和生物活性的研究。通过进一步的化学成分和生物活性研究，从中分离得到了丁二酸衍生物酯类酯苷类。凹舌兰的化学成分本专利技术人已经公开(见黄胜阳，石建功，杨永春，胡世林.长苞凹舌兰的化学成分研究.药学学报，2002，37(3)199-203.Sheng Yang HUANG，Jian Gong SHI，Yong ChunYANG，Shi Lin HU. Two new isobutyltartrate monoesters fromCoeloglossum viride(L.)Hartm.var.bracteatum(Willd.)Richter.Chinese Chemical Letters，2002，13(6)551-554.)，但是其生物活性方面的研究迄今未见报道。
技术实现思路
为了克服现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供至少一种通式(I)所示的丁二酸酯衍生物在制备预防或治疗痴呆，尤其Alzheimer病、血管性痴呆的药物中的应用。本专利技术的另一个目的是提供药物组合物，其中包括作为有效成分的至少一种通式(I)所示的丁二酸酯衍生物，和制药领域中常用的载体。本专利技术所述的化合物包括其衍生物、立体异构体和药效学上可接受的盐。本专利技术的目的在于提供一种凹舌兰(Coeloglossum viride(L.)Hartm.var.bracteatum(Willd.)Richter)提取物在制备预防或治疗痴呆，尤其Alzheimer病、血管性痴呆的药物中的应用。本专利技术的另一个目的是提供药物组合物，其中包括作为有效成分的凹舌兰(Coeloglossum viride(L.)Hartm.var.bracteatum(Willd.)Richter)提取物，和制药领域中常用的载体。具体讲，本专利技术一方面涉及如通式(I)所示的化合物 其中R1、R4分别选自-OCH3、-OH、-O-Glu、 R2、R3分别选自H、-OH、-O-Glu、 R5选自C1-6的支链或支链的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、新丁基、异丁基、叔丁基，更优选异丙基、新丁基、异丁基；2、3位手性中心C上的构型分别是2R3S、2R3R、2S3S、2S3R。为完成本专利技术的目的，优选的式(I)化合物包括但不限定于 2，3-二羟基-2-异丁基-丁二酸-1-(4-β-D-吡喃葡萄糖氧基)苄酯(W1) 2，3-二羟基-2-异丁基-丁二酸-1-(4-β-D-吡喃葡萄糖氧基)苄酯(W2) 2-β-D-吡喃葡萄糖氧基-3-羟基-2-异丁基-丁二酸-1-(4-β-D-吡喃葡萄糖氧基)苄酯(W3) 2-β-D-吡喃葡萄糖氧基-3-羟基-2-异丁基-丁二酸-4-(4-β-D-吡喃葡萄糖氧基)苄酯(W4) 2-β-D-吡喃葡萄糖氧基-3-羟基-2-异丁基-丁二酸(W5) 2-β-D-吡喃葡萄糖氧基-3-羟基-2-异丁基-丁二酸-1，4-二(4-β-D-吡喃葡萄糖氧基)苄酯(W6) 2，3-二羟基-2-异丁基-丁二酸-1，4-二(4-β-D-吡喃葡萄糖氧基)苄酯(W7) 2-β-D-吡喃葡萄糖氧基-3-羟基-2-异丁基-丁二酸-1，4-二(4-β-D-吡喃葡萄糖氧基)苄酯(W8) 3-羟基-2-异丁基-丁二酸-1，4-二(4-β-D-吡喃葡萄糖氧基)苄酯(W 9) 2-羟基-2-新丁基-丁二酸-1，4-二(4-β-D-吡喃葡萄糖氧基)苄酯(W10) 2-羟基-2-异丙基-丁二酸-1-甲氧基-4-(4-β-D-吡喃葡萄糖氧基)苄酯(W11) 2-β-D-吡喃葡萄糖氧基-2-异丙基-丁二酸-1，4-二(4-β-D-吡喃葡萄糖氧基)苄酯(W12) 2-β-D-吡喃葡萄糖氧基-2-异丁基-丁二酸-1-(4-β-D-吡喃葡萄糖氧基)苄酯(W13) 2-β-D-吡喃葡萄糖氧基-2-异丁基-丁二酸-本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：张建军，石建功，王亚芳，张丹，高梅，黄胜阳，杨永春，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：