本发明专利技术涉及一种氯法拉滨注射液及其制备方法，含有如下重量份的组分：氯法拉滨20份，氯化钠180份，丙二醇10份，注射用水用量为使氯法拉滨的浓度为0.8~1.2‰，pH调节剂为盐酸，使注射液的pH为4.5~7.5。本发明专利技术制备的氯法拉滨注射液较现有技术更加稳定，放置过程中无微粒析出；且本发明专利技术提供了一种增加氯法拉滨溶解度的方法，使用本发明专利技术制备氯法拉滨注射液的过程中，氯法拉滨溶解快速，浓度较高，方便了临床使用。?
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药制剂
，具体涉及。
技术介绍
急性白血病占儿童肿瘤的30%，其中以急性淋巴细胞性白血病(ALL)最为常见， 约占80%。相当部分患儿对现有药物治疗不能达到或维持完全缓解，导致其预后差而长期 生存率下降，而成人急性白血病的预后更逊于儿童，核苷类似物是治疗白血病和其它血液 肿瘤的一类很重要很有效的细胞毒素类药物。氯法拉滨(Clofarabine)由美国阿拉巴马州伯明翰市南方研究所研制，并授权英 国Bioenvision公司和美国Ilex Oncology公司共同开发，由于其在II期临床试验中的显 著疗效，2004年12月，FDA以快速审批程序批准氯法拉滨(商品名=Clolar)用于治疗1 21岁顽固性或复发性ALL患者，从而使本品成为十多年来首个获准专门用于治疗儿童白血 病的药物。2006年5月，欧盟委员会批准本品上市，用于治疗ALL，其适用范围为复发的或对 至少2种疗法无应答且无其它疗法可选用的儿科ALL患者。氯法拉滨在细胞内被脱氧胞苷 激酶转化成5’ -单磷酸代谢产物，接着被单磷酸和双磷酸激酶转化成有活性的5’ -三磷酸 盐的形式。三磷酸氯法拉滨通过抑制核糖核酸还原酶和DNA多聚酶来抑制DNA的合成，对 体外快速生长和静止的癌细胞都具有细胞毒作用。目前我国尚未上市氯法拉滨及其制剂， FDA国外有合成专利，专利号US006680382和US006884880。氯法拉滨微溶于水，在水中溶解度仅为1. 5mg/mL,且水溶液放置过程中有微粒析 出。因此，如何增强氯法拉滨的水溶性以及解决水溶液中微粒析出的问题，成为目前制备质 量稳定的氯法拉滨注射液的难题之一。中国专利CN1887^1A公开了一种含有氯法拉滨的药物组合物，使用一定比例的 烟酰胺或葡甲胺作为助溶剂，提高了氯法拉滨的溶解度和稳定性。然而，烟酰胺为维生素类 药物，葡甲胺为诊断用药，两者均有自己的药理活性，在氯法拉滨添加这两种活性成分增加 了注射剂用药的不安全性和复杂性。该专利还通过使用甘露醇作为赋形剂制备了氯法拉滨 的冻干粉针剂。虽然粉针剂避免了水溶液中析出微粒等问题的出现，但冻干制剂工艺复杂， 成本较高，且工艺控制过程中无菌保证水平远低于注射液，临床使用时需用氯化钠或者葡 萄糖溶解稀释，增加了用药的复杂性。同样，中国专利CN101584672 A公开的氯法拉滨药物 组合物冻干粉针剂也存在这样的问题。中国专利CN1803143A公开了一种可注射的氯法拉滨组合物，通过加入磷酸、乳酸 或枸橼酸增强氯法拉滨溶解性的问题。然而，专利技术人通过大量试验发现，加入氢氧化钠、碳 酸钠等碱性物质使其成盐后，氯法拉滨溶解性增加，但是溶液澄清度难以保证，加入酸后本 品的溶解度变化并不明显。中国专利CN1101152204A提及其处方中加入氯化钠或葡萄糖可以增加氯法拉滨的溶解速度，然而本专利技术人发现按照该专利制备的注射剂长期存放中同样有微粒析出现象产生。综上所述，目前现有技术报道的氯法拉滨注射液在增强氯法拉滨的水溶性，以及 解决水溶液中微粒析出的问题方面，均存在一定的局限性。
技术实现思路
鉴于现有技术的不足，本专利技术的目的之一在于通过对氯法拉滨注射液的处方和各 组分用量进行改进，提供了一种氯法拉滨注射液，该注射液配制时溶解快速，稳定性好，长 期放置无微粒产生。为了实现本专利技术的第一个目的，专利技术人通过大量试验研究，获得了如下技术方 案一种氯法拉滨注射液，其特征在于含有如下重量份的组分权利要求1.一种氯法拉滨注射液，其特征在于含有如下重量份的组分 氯法拉滨 20份氯化钠 180份 丙二醇 10份注射用水 用量为使氯法拉滨的浓度为0. 8-1. 2%o PH调节剂用量为使所述注射液的pH为4. 5^7. 5。2.如权利要求1所述的氯法拉滨注射液，其特征在于所述的pH调节剂为盐酸。3.如权利要求1或2所述的氯法拉滨注射液，其特征在于所述的氯法拉滨为粒径为 2(Γ60μπι的氯法拉滨粉末。4.一种氯法拉滨注射液的制备方法，其特征在于包括如下步骤量取15000重量份 的注射用水，加入10重量份的丙二醇，搅拌溶解，加入180重量份的氯化钠，搅拌溶解后，加 入20重量份的粒径为2(Γ60 μ m的氯法拉滨粉末，搅拌使其溶解，用pH调节剂调节pH到 4. 5^7. 5，加入0. 1%的针用活性炭，搅拌后使用0. 22 μ m的滤膜过滤，补加注射用水使氯法 拉滨的浓度为0. 8-1. 2%0，每支20ml分装后121°C灭菌15min，灯检包装即得。全文摘要本专利技术涉及，含有如下重量份的组分氯法拉滨20份，氯化钠180份，丙二醇10份，注射用水用量为使氯法拉滨的浓度为0.8~1.2‰，pH调节剂为盐酸，使注射液的pH为4.5~7.5。本专利技术制备的氯法拉滨注射液较现有技术更加稳定，放置过程中无微粒析出；且本专利技术提供了一种增加氯法拉滨溶解度的方法，使用本专利技术制备氯法拉滨注射液的过程中，氯法拉滨溶解快速，浓度较高，方便了临床使用。文档编号A61K47/10GK102138896SQ20111008507公开日2011年8月3日 申请日期2011年4月6日 优先权日2011年4月6日专利技术者冯中, 张丽萍, 石其德, 赵志全, 赵震震 申请人:山东新时代药业有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．一种氯法拉滨注射液，其特征在于：含有如下重量份的组分：氯法拉滨 ２０份氯化钠 １８０份丙二醇 １０份注射用水 用量为：使氯法拉滨的浓度为０．８－１．２‰ｐＨ调节剂 用量为：使所述注射液的ｐＨ为４．５～７．５。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：赵志全，冯中，张丽萍，石其德，赵震震，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：37
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