一种稳定的盐酸法舒地尔大容量注射液制造技术

本发明专利技术公开了一种稳定的盐酸法舒地尔大容量注射液，本发明专利技术的盐酸法舒地尔注射液，其中含有30-120mg的盐酸法舒地尔，5％-20％的葡萄糖，或者含有30-120mg的盐酸法舒地尔，5％-10％的葡萄糖以及0.9％的氯化钠，其溶液pH值为3.5-4.0，该pH值用盐酸或NaOH调节。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术提供了一种稳定的盐酸法舒地尔大容量注射液，属于生物医药

技术介绍
心脑血管疾病是发病率、死亡率、残疾率均很高的疾病，严重威胁着人们的生命， 并影响着人类的生存质量，因此治疗和预防心脑血管疾病的发生、发展是当今医药界研究 领域的重大课题，有着广泛的应用前景及深远的社会意义。流行病学研究表明，我国人群心 脑血管疾病的患病率、发病率及其危险因素水平呈不断上升趋势，心脑血管病的死亡人数 在人口死亡总数中约占40%，约占因疾病死亡的总人数的50%。每年全国死于该病者达 300万人以上，高于多数欧美国家，堪称“人类第一杀手”。此外，患病人群正向30-40岁人 群转移。另有统计显示，心脑血管的死亡率远高于癌症及其他疾病。脑血管痉挛是造成患 者脑梗塞和痴呆的主要原因，除导致死亡和植物人外，由于肢体和智力的残疾等后遗症也 给患者和社会带来很大的痛苦和负担。国际医学专家在病理研究中发现，抑制患者组织内的他0激酶异常活跃是治疗心 脑血管疾病的关键，成为国际上的研究热点。盐酸法舒地尔是国际上唯一一个已经上市的 RhO激酶抑制剂，通过抑制平滑肌收缩的最终阶段-肌球蛋白轻链磷酸化而扩张血管，降低 内皮细胞的张力，改善脑组织微循环，不产生和加重脑的缺血，同时可拮抗炎性因子，保护 神经抗凋亡，促进神经再生。盐酸法舒地尔是一种新型的5-异喹啉磺胺衍生物，是首个抑制肌球蛋白轻链磷 酸化的药物。本品通过阻断血管收缩过程的最终阶段-肌球蛋白轻链磷酸化，来扩张血管， 抑制血管痉挛。适用于多种原因引起的缺血性脑血管疾病，包括脑梗塞，椎基底动脉供血不 足，蛛网膜下腔出血后引起的迟发性脑血管病(DINDQ，脑外科手术后及介入治疗后引起的 脑血管痉挛，短暂性脑缺血发作(TIA)，脑出血恢复期等。现已上市的盐酸法舒地尔注射液规格为2ml 30mg,临床用法成人一日2 3 次，每次一支加入50 IOOml电解质或葡萄糖注射液静脉滴注；为了临床用药方便，防止配 药时产生二次污染，直接使用盐酸法舒地尔大容量注射液非常有必要。盐酸法舒地尔注射液容易由于光照而产生分解物，这种分解随着溶液pH值升高 增加，所以现在上市产品盐酸法舒地尔注射液OmL 30mg)使用了棕色瓶。葡萄糖注射液或葡萄糖氯化钠注射液是临床常用的营养药或体液补充药，也是很 多治疗药物的载体，其中葡萄糖在生产注射液时易产生5-羟甲基糠醛，而5-羟甲基糠醛对 人体横纹肌和内脏有损害，所以中国药典对各种葡萄糖注射液的5-羟甲基糠醛做了含量 高限限定，不能超过一定数值(中国药典2010版II部第拟8-拟9页)。中国专利申请号200580008301. 8 (授权号CN1^9847B)公布了日本旭成化制药 株式会社申请的专利“含有法舒地尔的制剂及改善其稳定性的方法”，根据其专利说明书 就是说明了法舒地尔制剂的pH在5. 0以下，最优选是pH3. 0以下，但是这种条件下的法舒 地尔注射液由于PH偏低，不能直接应用于人体，需要稀释使用，所以该专利说明书也说明了 “作为注射剂的容量的上限优选为50mL以下”(见专利说明书第0055段)，同时在该段 也特别说明了该专利技术的注射剂PH低时对生物体有刺激，需要用50mL-500mL的电解质或 糖液混合，可见该专利权人也认为该专利所保护的PH值不适用于盐酸法舒地尔大容量注 射液(50-500ml)。本专利申请人经过试验证明中国专利申请号200580008301. 8 (授权号 CN1929847B)最优选的pH值3. 0以下并不适合盐酸法舒地尔葡萄糖注射液或盐酸法舒地尔 葡萄糖氯化钠注射液，因为仅仅满足了法舒地尔的相对稳定，但是葡萄糖产生的有毒有关 物质5-羟甲基糠醛在pH过低时会大量增加。另外，中国专利申请号200510089011. 2也公开了盐酸法舒地尔大容量注射液及 其制备方法，要求保护的盐酸法舒地尔大容量注射液PH值为4. 0-7. 5，本专利申请人经过 试验证明PH值为4. 0-7. 5不是盐酸法舒地尔葡萄糖注射液或盐酸法舒地尔葡萄糖氯化钠 注射液的最优pH。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术的缺陷，提供一种稳定的盐酸法舒地尔葡萄糖注射 液或盐酸法舒地尔葡萄糖氯化钠注射液，本专利技术的盐酸法舒地尔注射液，其中含有30-120mg的盐酸法舒地尔，5% -20%的 葡萄糖，或者含有30-120mg的盐酸法舒地尔，5 % -10 %的葡萄糖以及0. 9 %的氯化钠，其溶 液PH值为3. 5-4. 0，该pH值用盐酸或NaOH调节。本专利技术的本专利技术的盐酸法舒地尔注射液，包装体积为50_500ml，优选50ml， 100ml,250ml,500ml ο本专利技术优选的pH值为3.6-3.8。最优选的pH值为3. 8本专利技术的盐酸法舒地尔注射液，优选的其含有10%的葡萄糖。本专利技术的盐酸法舒地尔注射液，优选的其含有IOOmg的盐酸法舒地尔。本专利技术的盐酸法舒地尔注射液，优选的其含有50mg的盐酸法舒地尔。本专利技术的盐酸法舒地尔注射液，优选的其含有120mg的盐酸法舒地尔本专利技术的技术方案是经过优化获得的，有益效果表现在以下实验中试验测试按下列处方和工艺制备不同pH的盐酸法舒地尔葡萄糖注射液权利要求1.一种盐酸法舒地尔注射液，所述注射液中含有30-120mg的盐酸法舒地尔，5% -20% 的葡萄糖，或者含有30-120mg的盐酸法舒地尔，5 % -10 %的葡萄糖以及0. 9 %的氯化钠，其 特征在于，溶液PH值为3. 5-4. 0，该pH值用盐酸或NaOH调节。2.根据权利要求1所述注射液，其pH为3.6-3. 8。3.根据权利要求1所述注射液，其pH为3.8。4.根据权利要求1所述注射液，其含有10%、5%或20%的葡萄糖。5.根据权利要求1所述注射液，其含有100mg、50mg或120mg的盐酸法舒地尔。6.根据权利要求1所述注射液，其处方如下7.根据权利要求1所述注射液，其处方如下8.根据权利要求1所述注射液，其处方如下9.根据权利要求1所述注射液，其处方如下10.根据权利要求1所述注射液，其处方如下全文摘要本专利技术公开了一种稳定的盐酸法舒地尔大容量注射液，本专利技术的盐酸法舒地尔注射液，其中含有30-120mg的盐酸法舒地尔，5％-20％的葡萄糖，或者含有30-120mg的盐酸法舒地尔，5％-10％的葡萄糖以及0.9％的氯化钠，其溶液pH值为3.5-4.0，该pH值用盐酸或NaOH调节。文档编号A61K47/26GK102138894SQ20111007804公开日2011年8月3日 申请日期2011年3月30日 优先权日2011年3月30日专利技术者刘军, 杨春玮 申请人:奇方(天津)医药科技有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种盐酸法舒地尔注射液，所述注射液中含有３０－１２０ｍｇ的盐酸法舒地尔，５％－２０％的葡萄糖，或者含有３０－１２０ｍｇ的盐酸法舒地尔，５％－１０％的葡萄糖以及０．９％的氯化钠，其特征在于，溶液ｐＨ值为３．５－４．０，该ｐＨ值用盐酸或ＮａＯＨ调节。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘军，杨春玮，
申请(专利权)人：奇方天津医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：12