新颖二氢喋啶酮,其制备方法及作为药物组合物的用途技术

本发明专利技术是关于通式（Ｉ）的新颖二氢喋啶酮及其异构物体，其中基团Ｘ、Ｒ＃＋［１］、Ｒ＃＋［２］、Ｒ＃＋［３］、Ｒ＃＋［４］、Ｒ＃＋［５］及Ｒ＃＋［７］，都如权利要求书和说明书中所定义的，涉及制备所述二氢喋啶酮的方法，以及其作为药物组合物的用途。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,其制备方法及作为药物组合物的用途的制作方法
本专利技术是关于通式(I)及其异构物体， 其中基团X、R1、R2、R3、R4、R5及R7，都具有权利要求和说明书中所述意义，还涉及制备这种二氢喋啶酮的方法，及其作为药物组合物的用途。
技术介绍
现有技术已知喋啶酮衍生物是作为具有抗增生活性的活性物质。WO01/019825是描述喋啶酮衍生物在治疗肿瘤与病毒疾病的用途。为抵抗许多肿瘤类型，要求发展新颖医药组合物以对抗肿瘤。本专利技术的目的是为制备具有消炎与抗增生活性的新颖化合物。专利技术详述令人惊讶地发现，通式(I)化合物，其中基团X与R1至R7都具有下文所述的含义，可作为特异细胞循环激酶的抑制剂。因此，根据本专利技术的化合物可用于治疗例如与特异细胞循环激酶活性有关的，且其特征为过度或异常细胞增生的疾病。因此，本专利技术是关于通式(I)化合物 其中R1表示选自氢、NH2、XH、卤素及视情况被一个或多个卤原子取代的C1-C3-烷基中之一的基团，R2表示选自氢、CHO、XH、-X-C1-C2-烷基及视情况经取代的C1-C3-烷基中之一的基团，R3、R4，其可相同或不同，表示选自视情况经取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基、芳基、杂芳基、C3-C8-环烷基、C3-C8-杂环烷基、-X-芳基、-X-杂芳基、-X-环烷基、-X-杂环烷基、-NR8-芳基、-NR8-杂芳基、-NR8-环烷基及-NR8-杂环烷基中之一的基团，或选自氢、卤素、COXR8、CON(R8)2、COR8及XR8中之一的基团，或R3与R4一起表示2-至5-员烷基桥基，其可含有1至2个杂原子，R5表示氢，或选自视情况经取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基、芳基、杂芳基及-C3-C6-环烷基中之一的基团，或R3与R5或R4与R5一起表示饱和或不饱和的C3-C4-烷基桥基，其可含有1至2个杂原子，R6表示视情况经取代的芳基或杂芳基，R7表示氢或-CO-X-C1-C4-烷基，及X于各情况中互相独立地表示O或S，R8于各情况中互相独立地表示氢，或选自视情况可经取代的C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基及苯基中之一的基团，视情况呈其互变异构体、外消旋物、对映体、非对映异构体及混合物形式，以及视情况为其药理上可接受的酸加成盐。优选的式(I)化合物为其中X与R6具有所给的含义，且R1表示氢，R2表示选自CHO、OH及CH3中之一的基团，R3、R4，可相同或不同，表示选自氢、视情况经取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基中之一的基团，或R3与R4一起表示C2-C5-烷基桥基，R5表示选自视情况经取代的C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基、C3-C6-环烷基及C3-C6-环烯基中之一的基团，或R3与R5或R4与R5一起表示饱和或不饱和的C3-C4-烷基桥基，其可含有1至2个杂原子，及R7表示氢，视情况其呈互变异构体、外消旋物、对映体、非对映异构体及混合物形式，以及视情况为其药理学上可接受的酸加成盐。特别优选的式(I)化合物为其中R1-R5、R7、R8及X都具有所给的含义，且R6表示以下通式的基团 其中n表示1、2、3或4，R9表示选自视情况经取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、CONH-C1-C10-亚烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-环烷基、-O-杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基及杂环烷基中之一的基团，或选自-O-C1-C6-烷基-Q1、-CONR8-C1-C10-烷基-Q1、-CONR8-C2-C10-烯基-Q1、-CONR8-Q2、卤素、OH、-SO2R8、-SO2N(R8)2、-COR8、-COOR8、-N(R8)2、-NHCOR8、CONR8OC1-C10烷基Q1及CONR8OQ2中之一的基团，Q1表示氢、-NHCOR8，或选自视情况经取代的-NH-芳基、-NH-杂芳基、芳基、杂芳基、C3-C8-环烷基-及杂环烷基中之一的基团，Q2表示氢，或选自视情况经取代的芳基、杂芳基、C3-C8-杂环烷基、C3-C8-环烷基-及C1-C4-烷基-C3-C8-环烷基中之一的基团，R10可相同或不同，表示选自视情况经取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基与C2-C6-炔基、-O-C1-C6-烷基、-O-C2-C6-烯基、-O-C2-C6-炔基、C3-C6-杂环烷基及C3-C6-环烷其中之一的基团，或选自氢、-CONH2、-COOR8、-OCON(R8)2、-N(R8)2、-NHCOR8、-NHCON(R8)2、-NO2及卤素中之一的基团，或相邻基团R9与R10一起表示以下通式的桥基 Y表示O、S或NR11，m表示0、1或2R11表示氢或C1-C2-烷基，及R12表示氢，或选自视情况经取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、-C1-C3-烷基-苯基、-C1-C3-烷基-吡啶基、-C1-C3-烷基-吡嗪基、-C1-C3-烷基-嘧啶基及-C1-C3-烷基-哒嗪基中之一的基团，R13表示C1-C6-烷基，视情况呈其互变异构体、外消旋物、对映体、非对映异构体及混合物形式，以及视情况为其药理学上可接受的酸加成盐。特别优选式(I)化合物为其中R3-R6、R8及X均具有所给定的含义，且R1表示氢，R2表示CH3，及R7表示氢，视情况呈其互变异构体、外消旋物、对映体、非对映异构体及混合物形式，以及视情况为其药理学上可接受的酸加成盐。本专利技术另一主题是式(I)化合物，其中X与R1-R7均具有所给定的含义，作为药物组合物使用。根据本专利技术具有特别重要性的，为式(I)化合物，其中X与R1-R7均具有所给定的含义，作为具有抗增生活性的药物组合物使用。本专利技术再一目的是关于式(I)化合物，其中X与R1-R7均具有所给定的含义，在治疗及/或预防癌症、感染、炎性及自身免疫疾病的药物组合物制备中的用途。本专利技术又一目的关于治疗及/或预防癌症、感染、炎性及自身免疫疾病的方法，其特征在于给予患者以有效量的式(I)化合物，其中X与R1-R7均具有所给定的含义。本专利技术也关于药物制剂，它含有一种或多种通式(I)化合物，其中X与R1-R7均具有所给定的含义，或其生理学上可接受的盐，作为活性物质，视情况与惯用的赋形剂及/或载剂组合。本专利技术又一目的是制备通式(I)化合物的方法， 其中R1-R7与X均如上文所定义，其特征在于使通式(II)化合物与视情况经取代的通式(III)化合物反应 式(II)中R1-R5与X均如上文所定义，且L为去离基， 式(III)中R6与R7如前文定义。本专利技术也关于式(II)化合物， 其中R1-R5与X都如上文所定义。式(II)化合物为用于制备本专利技术式(I)化合物的重要中间产物。本专利技术亦关于制备通式(I)化合物的方法， 其中R6表示以下通式的基团， R9表示视情况经取代的基团-CONH-C1-C10-亚烷基，或选自-CONR8-C1-C10-烷基-Q1、-CONR8-C2-C10-烷基-Q1、-CONR8-Q2及-COOR8中之一的基团，且R1-R5、R7、R10、n及X均如上文所定义，其特征在于使通式(IA)化合物与伯胺或仲胺反应，以形成其相应本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式（Ⅰ）的化合物　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中　　　　Ｒ↑［１］表示选自氢、ＮＨ↓［２］、ＸＨ、卤素及视情况被一个或多个卤原子取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷基中之一的基团，　　　　Ｒ↑［２］表示选自氢、ＣＨＯ、ＸＨ、－Ｘ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］－烷基及视情况经取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］－烷基中之一的基团，　　　　Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］，其可相同或不同，表示选自视情况经取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］－烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］－炔基、芳基、杂芳基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］－环烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］－杂环烷基、－Ｘ－芳基、－Ｘ－杂芳基、－Ｘ－环烷基、－Ｘ－杂环烷基、－ＮＲ↑［８］－芳基、－ＮＲ↑［８］－杂芳基、－ＮＲ↑［８］－环烷基及－ＮＲ↑［８］－杂环烷基中之一的基团，或选自氢、卤素、ＣＯＸＲ↑［８］、ＣＯＮ（Ｒ↑［８］）↓［２］、ＣＯＲ↑［８］及ＸＲ↑［８］中之一的基团，或　　　　Ｒ↑［３］与Ｒ↑［４］一起表示２－至５－员烷基桥基，其可含有１至２个杂原子，　　　　Ｒ↑［５］表示氢，或选自视情况经取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］－烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］－烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］－炔基、芳基、杂芳基及－Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］－环烷基中之一的基团，或　　　　Ｒ↑［３］与Ｒ↑［５］或Ｒ↑［４］与Ｒ↑［５］一起表示饱和或不饱和的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［４］－烷基桥基，其可含有１至２个杂原子，　　　　Ｒ↑［６］表示视情况经取代的芳基或杂芳基，　　　　Ｒ↑［７］表示氢或－ＣＯ－Ｘ－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基，及　　　　Ｘ于各情况中互相独立地表示Ｏ或Ｓ，　　　　Ｒ↑［８］于各情况中互相独立地表示氢，或选自视情况可经取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］－烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］－炔基及苯基中之一的基团，　　　　视情况呈其互变异构体、外消旋物、对映体、非对映异构体及混合物形式，以及视情况为其药理上可接受的酸加成盐。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：马赛厄斯霍夫曼，马赛厄斯格劳尔特，斯蒂芬布赖特费尔德，克里斯琴艾克迈克，杰拉尔德波尔，索尔斯坦莱曼林茨，诺伯特雷德曼，吉塞拉施纳普，马丁斯蒂格梅尔，埃克哈特鲍尔，詹斯J匡特，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆法玛两合公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]