下述通式（Ⅰ）化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中， Ｒ↓［１］是氢、Ｃ↓［１－６］的烷基或Ｃ↓［６－１０］的芳烷基或取代芳烷基； Ｒ↓［２］是氢或Ｃ↓［１－６］的烷氧基羰基； Ｒ↓［３］是氢、羟基或Ｃ↓［１－６］的烷氧基； Ｒ↓［４］是氢、Ｃ↓［１－６］的烷基、Ｃ↓［１－６］的羟基烷基或Ｃ↓［６－１０］的芳烷基或取代芳烷基； 且Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］不同时是氢； 当Ｒ↓［２］、Ｒ↓［４］为氢时，Ｒ↓［１］不为甲基且、Ｒ↓［３］不为甲氧基； 当Ｒ↓［１］为甲基时，Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］不同时都为氢； 当Ｒ↓［１］为甲基、Ｒ↓［２］为氢、Ｒ↓［３］为甲氧基时，Ｒ↓［４］不为甲基、乙基或丁基； 当Ｒ↓［１］、Ｒ↓［３］为氢时，Ｒ↓［２］不为甲氧基羰基且Ｒ↓［４］不为甲基。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化合物领域，更具体地说，是涉及通式(I)所示的去氢骆驼蓬碱衍生物类化合物，本专利技术还涉及该类化合物的应用。
技术介绍
去氢骆驼蓬碱(Harmine)是β-咔啉(β-carboline)类生物碱家族的一员，其化学名为7-甲氧基-1-甲基-9H-吡咯吲哚，分子式为C13H12N2O，分子量212.25，熔点261℃，化学结构式如(II) 去氢骆驼蓬碱及其类似物广泛分布于自然界。自首次分离到去氢骆驼蓬碱类化合物以来，人们已经从海洋生物、植物以及哺乳动物的体液和组织中分离到了多种去氢骆驼蓬碱类化合物；另外，自1928年Tatsui首次报道了去氢骆驼蓬碱类化合物1，2，3，4-四氢-β-咔啉的化学合成、1930年Spath等首次报道了去氢骆驼蓬碱的合成以来，人们开展了大量的去氢骆驼蓬碱类化合物的合成研究，据不完全统计，到目前为止，人们报道了约300个以上的去氢骆驼蓬碱类化合物，新的去氢骆驼蓬碱类化合物仍在不断增加。目前已经报道从生物体内分离到的具有代表性的β-咔啉类化合物主要有去氢骆驼蓬碱(Harmine)、骆驼蓬碱(Hamaline)、哈尔明(Harmane)、THBC、哈明醇(Harmalol)、诺哈明(Norharmane)等，它们的结构式如(III)所示。 氢骆驼蓬碱类化合物具有显著的抗肿瘤活性，但也有明显的中枢神经系统毒性。其体外抗肿瘤活性试验结果表明，骆驼蓬碱类化合物对宫颈癌Hela、S-180体外培养细胞、肝癌BEL-7402、胃癌MGC-803、鼻咽癌CNE2、乳腺癌MA782’5S、白血病K562等多种体外培养的肿瘤细胞有明显的抑制作用；体内抗肿瘤活性试验结果显示骆驼蓬总碱、骆驼蓬植物中提取的混合生物碱对小鼠S-180、网织细胞肉瘤L2、小鼠肝癌都有显著的疗效，与顺铂、阿霉素联用有明显协同作用；然而，骆驼蓬碱及其衍生物的毒性主要表现为神经系统毒性。急性毒性表现为神经系统先兴奋(颤抖、竖尾、惊厥)、后抑制，最后死亡，未死亡的动物于给药次日即可恢复正常。亚急性毒性试验提示骆驼蓬总碱对造血系统、免疫系统、生殖系统并无明显毒性，长期毒副作用也并不显著，其毒性靶器官是肾脏。目前的去氢骆驼蓬碱及其类似物虽然有明确的抗肿瘤活性，但也有明确的神经系统毒副作用，还不存在一种既有高的抗肿瘤活性，神经系统毒性又低的化合物可用于临床上作为抗癌药物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类具有增强抗肿瘤活性并降低神经系统毒性而且制备方法简单、得率高的去氢骆驼蓬碱衍生物类化合物；本专利技术的另一目的在于提供上述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术的去氢骆驼蓬碱衍生物类化合物具有以下通式(I)结构 其中，R1是氢、C1-6的烷基或C6-10的芳烷基或取代芳烷基；R2是氢或C1-6的烷氧基羰基；R3是氢、羟基或C1-6的烷氧基；R4是氢、C1-6的烷基、C1-6的羟基烷基或C6-10的芳烷基或取代芳烷基；且R1、R2、R3、R4不同时是氢；当R2、R4为氢时，R1不为甲基且R3不为甲氧基；当R1为甲基时，R2、R3、R4不同时都为氢；当R1为甲基、R2为氢、R3为甲氧基时，R4不为甲基、乙基或丁基；当R1、R3为氢时，R2不为甲氧基羰基且R4不为甲基。上述通式(I)化合物，优选R1是氢、C1-4的烷基或C6-8的芳烷基；进一步优选为R1是氢或C1-2的烷基；最优选R1是氢。上述通式(I)化合物，优选R2是氢或C1-4的烷氧基羰基；进一步优选R2是氢或C1-2的烷氧基羰基；最优选R2是乙氧基羰基。上述通式(I)化合物，优选R3是氢、羟基或C1-4的烷氧基；最优选R3是氢。上述通式(I)化合物，优选R4是氢、C1-4的烷基、C1-4的羟基烷基或C6-8的芳烷基或取代芳烷基；进一步优选R4是氢、C1-2的烷基、C1-2的羟基烷基或C6-8的芳烷基或取代芳烷基；比较优选R4是乙基或卞基；最优选R4是卞基。上述通式(I)化合物，当优选R1为氢、C1-4的烷基或C6-8芳烷基时；R2优选为氢或C1-4的烷氧基羰基；R3优选为氢、羟基或C1-4的烷氧基；R4优选为氢或C1-2的烷基、C1-2的羟基烷基、C6-8的芳烷基或取代芳烷基。上述通式(I)化合物，当R1进一步选为氢时；R2进一步选为C1-2的烷氧基羰基；R3进一步选为氢；R4进一步选为C1-2的烷基或C6-8的芳香烷基。上述通式(I)化合物，当R1取最优选为氢时；R2最优选为乙氧基羰基；R3最优选为氢；R4比较优选为乙基或卞基，最优选为卞基。上述所列的通式(I)化合物的制备方法，可以直接从去氢骆驼蓬碱出发，对其7、9两个位点分别进行结构修饰或组合进行结构修饰，合成目的化合物，如图一所示；或者是从色氨酸及其衍生物出发，在合成过程中或在合成出去氢骆驼蓬碱的类似物后，对其1、3、9等位点分别进行结构修饰或组合进行结构修饰，合成目的化合物，如图二所示。本专利技术的通式化合物，经过体外抗肿瘤活性试验以及体内抗肿瘤药理药效的研究，显示出强的抗肿瘤活性及低神经系统毒性，并且制备方法简便，收率高。本专利技术的化合物可应用于制备治疗肿瘤药物。附图说明图1是对去氢骆驼蓬碱7、9位结构修饰的合成路线；图2是从色氨酸出发合成去氢骆驼蓬碱类似物的路线。具体实施例方式实施例一1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸的制备方法在100ml的圆底烧瓶中加入L-色氨酸(10.2g，0.05mol)，NaOH(2.0g，0.05mol)，和H2O(20ml)。搅拌至溶液澄清，然后加入甲醛(37％；5.5ml，0.06mol)，混合物室温搅拌反应4h，加热回流反应3h；将混合物倒入20ml冰水中，搅拌下用5NHCl调节pH至5左右，即析出白色固体，冰箱4℃放置过夜，过滤，水洗，少量甲醇洗，干燥，得白色固体9.2g，收率85％。mp.304-305℃。MSm/e(M+1)217；IR(KBr，cm-1)3100，1628. 实施例二1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯(H-03-01)的制备方法在500ml的圆底烧瓶中加入1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(92g，12mol)，甲醇250ml，混合物用冰水冷却，搅拌下通入干燥的氯化氢气体直至溶液透明，室温搅拌20min，加热回流2h，减压蒸除甲醇，固体过滤，丙酮洗涤，得灰白色固体。将上述固体溶于100ml冷水，饱和碳酸氢钠溶液调节pH至9，乙酸乙酯萃取(3×300ml)，合并乙酸乙酯萃取液，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，乙酸乙酯重结晶得白色固体5.6g，收率57％。mp.191-193℃；MSm/e(M+1)231；IR(KBr，cm-1)3100，1628. 实施例三β-咔啉-3-羧酸甲酯(H-03-03)的制备方法在100ml的圆底烧瓶中加入1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯(2.3g，10mmol)、冰乙酸(40ml)，混合物冷却至5℃左右，搅拌下加入Pb(OAc)4(8.9g，20mmol)，5℃反应30min，室温搅拌反应3hr，然后将混合物倒入100ml冰水中，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，乙酸乙酯萃取(3×300ml)，合并乙酸乙酯萃取液，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得淡黄色本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：武嘉林，陈琪，曹日晖，于富生，王子厚，彭文烈，
申请(专利权)人：新疆华世丹药物研究有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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