本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）具有抗肿瘤活性的去氢骆驼蓬碱衍生物，其中，Ｒ表示ＮＨ↓［２］、ＮＨ↓［３］↑［＋］Ｃｌ↑［－］或ＮＨＣＯＯＲ↓［１］，所述Ｒ↓［１］选自Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］的烷基或苄基。该类化合物以去氢骆驼蓬碱的化学结构为基础，引入不同的取代基团，其生物体外显示具有抑制ＧＣ－７９０１人胃癌细胞和ＨｅｐＧ２人肝癌细活性，从而显示具有较高的抗肿瘤活性。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术提供一种具有抗肿瘤活性的去氢骆驼蓬碱衍生物。 技术背景自20世纪40年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤后，几十年来化学治疗癌症已经有了很 大的进展。已由单一的化学治疗进入了联合化疗和综合化疗的阶段，并且能成功地治愈 病人或明显地延长病人生命，因此抗肿瘤药物在肿瘤治疗中占有着越来越重要的地位。去氢骆驼蓬碱来源于蒺藜科植物骆驼蓬，为--咔啉类生物碱。20世纪70年代我国学 者首次报道骆驼蓬生物碱具有明确的抗肿瘤作用，药理作用十分广泛，还包括对中枢神 经系统的作用，对心血管系统的作用，对肌肉、离子通道的作用，对呼吸系统、免疫系 统的作用，辐射防护和光敏作用等。此外，其也是高效可逆的单胺氧化酶(MAO)抑制 剂。国内外有一定数量的文献和专利报道去氢骆驼蓬碱衍生物合成工作(Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999,9(23): 3319-3324; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12(7): 1129-1132; Eur. J. Med. Chem. 2005, 40(10): 991-1001; Med.Chem. 2004, 12(17): 4613-4623; Eur. J. Med. Chem. 2005, 40(3): 249-257; Int. J. Cancer. 2005， 114(5): 675-682; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11(4): 437-441)。现有去氢骆驼蓬碱化合物活性还不是很高，例如去氢骆驼蓬碱的抗癌抑制活性为 SGC-7901人胃癌细胞8.3ug/ml, HepG2人肝癌细胞10.2 ug/ml，而其他去氢骆驼蓬碱衍 生物不一定有活性或活性不高。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类新的具有抗肿瘤活性的去氢骆驼蓬碱衍生物。该类化合 物以去氢骆驼蓬碱的化学结构为基础，引入不同的取代基团，本专利技术的去氢骆驼蓬碱衍 生物体外显示具有抑制GC-7901人胃癌细胞和HepG2人肝癌细活性，从而显示具有较高 的抗肿瘤活性。本专利技术的具有抗肿瘤活性的去氢骆驼蓬碱衍生物用下述通式(I)表示<formula>formula see original document page 3</formula>其中，R表示NH2、 NH3+Cl'或NHCOORp所述Ri选自d C4的烷基或苄基。上述d Q的烷基是指具有l 4个碳原子的直链或支链的垸基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基。优选的本专利技术化合物是其中R为NH2、 NH3+Cl—或NHCOORi的式(I)化合物，其中R,选自C3的垸基或苄基。进一步优选为R为NH2、 NH3+Cr或NHCOOR4的式(I)化合物，其中Ri为异丙基。R为NH2、 NH/Cr的式(I)化合物其合成路线如下首先l-甲氧羰基-7-甲氧基-"-咔啉4 (合成方法可参见《上海医科大学学报》，1999, 26(2): 146-147文献或《精细化工中间体》，2008,38(3)， 22-24文献制备方法说明)在室温 下与80 %的水合肼发生胺解反应得7-甲氧基-^咔啉-l-碳酰肼^然后7-甲氧基^咔啉-1-碳酰肼5在0 r下与HN02反应得到7-甲氧基-从咔啉-l-酰基叠氮f(产率可达99.5 %)， 最后一步的Curtius重排反应得l-氨基-7-甲氧基-从咔啉j[，最后成盐得l-氨基-7-甲氧基-^ 咔啉盐酸盐2。R为NHCOO&的式(I)化合物的合成路线如下<formula>formula see original document page 4</formula>中间体酰基叠氮6经Curtius重排得到的异氰酸酯类化合物分别与甲醇、乙醇、丙醇 等反应合成得到1 -垸氧羰基氨基-7-甲氧基-P-咔啉类化合物。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术的作进一步的说明。实施例1:7-甲氧基-^咔啉-l-碳酰肼⑤的合成将134.0 mg (0.52 mmol) 4溶于2 ml甲醇中，缓慢滴加0.7 ml 80 %水合肼，渐渐析 出白色固体，室温下搅拌半小时，放入冰箱过夜。过滤，滤渣用少量甲醇洗涤，真空千 燥得到白色固体133.0 mg (99.3%) 。 m.p. 250.4-252.7 。C。 ^NMR (DMSO-de) S: 3,86 (s, 3 H, 7-OCH3)， 6.86， 6.89 (dd， 1 H， 《/ = 2.6， 8.9 Hz， ArH)， 7.31 (d, 1 H， / = 1.8 Hz, ArH), 8.12 (d， 1 H， / = 8.5 Hz, ArH)， 8.18 (d, 1 H， 《/ = 5.0 Hz, ArH), 8.31 (d， 1 H, / = 4.6 Hz, ArH).实施例2:7-甲氧基-从咔啉-l-酰基叠氮(^)的合成在17.3 ml水中加入133.0 mg (0.52 mmol) f ，加入36 %盐酸0.76 ml，冷却至0 °C, 加入41.0 mg (0.59 mmol) NaN02，继续在0 。C搅袢2 h。慢慢加入饱和Na2C03水溶液， 调节pH值呈强碱性，过滤，真空干燥得138.0 mg淡黄色粉末(99.5 %)。m.p. 100 °C (dec.)。实施例3: l-氨基-7-甲氧基-^咔啉0)的合成将149.0mg(0.56mmol)f溶于3 ml无水苯中，在N2保护下，回流10min，降温至 50 °C，加入0.6 ml 50 % NaOH水溶液，回流半小时。反应液冷却后，加入5 ml乙酸乙酯， 过滤，滤渣依次用水、乙酸乙酯洗涤，真空干燥，乙醇重结晶得114.0 mg淡黄色粉末(96 %) 。 m.p. 230.5 °C (dec.)。 EIMS m/z: 213.10 (M+， 4.01 %), 60.05 (79.19 %)， 45.00 (93.19 %), 43.00(100.00%).实施例4: l-氨基-7-甲氧基-^咔啉盐酸盐(l)的制备将40.0mgi用5mlHCl气体饱和的甲醇溶液溶解，在接近回流的状态下，慢慢滴 加无水乙醚至刚好出现混浊，静置冷却后放入冰箱，过滤得到37.0 mg黄色固体(92.5 %)。 & NM R (DMSO-d6) S: 3.93 (s， 3 H, 7-OCH3), 7.04， 7.07 (dd， 1 H, J = 2.8， 12.0 Hz, 6-ArH), 7.38 (d, 1 H, J = 2.8 Hz, 8-ArH), 8.38 (d, 1 H, / = 11.6 Hz， 5-ArH), 8.50 (d， 1 H， 《/ = 8.0 Hz, 4-ArH), 8.69 (d， 1 H, J = 7.6 Hz, 3-ArH)， 12.26 (s, 1 H， 9-NH). 13C画R (DMSO-d6) S: 55.62: 95.65, 112.12， 112.95， 117.79, 124.50, 131.60, 134.60, 135.89, 146.51, 162.2本文档来自技高网...
【技术保护点】
下述通式（Ⅰ）化合物： ＊＊＊ 其中，Ｒ表示ＮＨ↓［２］、ＮＨ↓［３］↑［＋］Ｃｌ↑［－］或ＮＨＣＯＯＲ↓［１］，所述Ｒ↓［１］选自Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］的烷基或苄基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：蒋勇军，徐广宇，周伊，邹建卫，
申请(专利权)人：浙江大学宁波理工学院，
类型：发明
国别省市：97[中国|宁波]
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