表面活性剂化合物及其用途制造技术

一种药用气溶胶制剂，所述制剂包括颗粒药物、一种或多种氟碳化合物或含氢氯氟烃喷射剂和一种具有通式（Ⅰ）的化合物或其盐或溶剂合物；其中Ａ代表被ｎ个式Ｂ的基团取代的直链Ｃ↓［１－１６］亚烷基；ｎ代表一个１到３的整数；和Ｂ独立地代表Ｃ↓［１－４］氟代烷基Ｃ↓［０－６］亚烷基－、Ｃ↓［１－４］氟代烷基Ｃ↓［０－６］亚烷基－Ｏ－或Ｃ↓［１－４］烷基Ｃ↓［０－６］亚烷基－Ｏ－；其中至少一个式Ｂ的取代基包含至少一个氟原子，并且各个Ｃ↓［１－４］氟代烷基部分包含一个或多个氟原子，但不多于３个相邻全氟化的碳原子。本发明专利技术还涉及式（Ⅰ）化合物以及在式（Ⅰ）定义范围内的某些新化合物的用途。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的表面活性剂和其用于通过吸入给药的气溶胶制剂。人们知道用于给予药物的气溶胶已有几十年。这种气溶胶通常包括药物、一种或多种氯氟烃喷射剂和表面活性剂或助溶剂诸如乙醇。对于药物来说，现在最常用的气溶胶喷射剂为喷射剂11(CCl3F)和/或喷射剂114(CF2ClCF2Cl)与喷射剂12(CCl2F2)。但是，现在相信这些喷射剂会引起平流层臭氧的降解，因此需要提供使用所谓的“不破坏臭氧层的(ozone-friendly)”喷射剂的医药用气溶胶制剂。与常规的氯氟烃化合物相比，一类相信具有极小臭氧消耗作用的喷射剂包括氟碳化合物和含氢氯氟烃化合物，使用这种喷射剂体系的众多药用气溶胶制剂公开于例如EP0372777、WO91/04011、WO91/11173、WO91/11495和WO91/14422中。这些申请均涉及用于给予药物的加压气溶胶的制备并且寻求克服伴随着新类型喷射剂使用带来的问题，特别是伴随着所制备的药物制剂的稳定性问题。所述申请均提出加入一种或多种助剂诸如醇、链烷烃、二甲醚、表面活性剂(包括氟化和非氟化表面活性剂，羧酸、多乙氧基化物等)以及还有少量的常规氯氟烃类喷射剂(希望减少潜在的臭氧损害)。重要的是从MDI(刻度剂量吸入系统)给予患者的气溶胶药物的医嘱剂量始终要满足生产商的要求以及满足FDA和其他权威部门的要求。就是说，从罐给出的每个剂量必须在限定容差内相同。所以，重要的是在每次开动计量阀时所述制剂在所有所给剂量上基本上是均匀的。重要的还有在存贮长时间时悬浮液的浓度没有显著变化。特别重要的是存贮时悬浮液的FPM(细粒量)没有显著降低，因为FPM是可达到肺部治疗目标的每次给药药量的度量。在悬浮液制剂的情况下，为了控制颗粒的聚集而影响悬浮液的分散性，本领域技术人员已确定可将含氟表面活性剂用于稳定在碳氟化合物喷射剂(如1，1，1，2-四氟乙烷(P134a)或1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷(P227))中的微粒化药物悬浮物，参见例如US4352789、US5126123、US5376359、美国专利申请09/580008、WO91/11173、WO91/14422、WO92/00062和WO96/09816。WO92/00061公开了与碳氟化合物喷射剂一起使用的不含氟表面活性剂。包括12，12，13，13，13-五氟十三烷酸(CF3CF2(CH2)10COOH)在内的某些具全氟烷基端基部分的长链链烷酸公开于J.Org.Chem.(1962)27，4491-4498(Brace等人)。据说所述化合物在含水体系中具有表面活性剂性质，但是没有提及是否适用于加压气溶胶制剂。制备三氟甲基化有机分子诸如12，12，12-三氟十二烷酸(CF3(CH2)10COOH)的方法描述于J.Org.Chem.(1984)49，2826-2847(Muller)，J.Fluorine Chem.(1999)93，107-115(Graupe等人)和法国专利申请2,613,357(Atochem)。包括18，18，18-三氟十八烷酸在内的某些具三氟甲基末端的长链链烷酸和其在制备Langmuir-Blodgett膜中的用途描述于J.Am.Chem.Soc.(1999)121，10554-10562(Gu等人)。某些氟化烷基和烷氧基酸化合物描述于下面的文献中J.Mol.Struct.485-486，373-384，1999 Publisher Elservier Science；专利申请WO 9821177；专利申请EP 264080J.Pharm.Sci.，75(10)，987-91，1986；Mitsui Petrochemical Industries Ltd，JapanJP 58196247；专利申请EP 021739；Daikin Kogyo Co.Ltd，JapanJP 57018730；J.Phys.Chem，86(II)，1982，2047-9；J.Fluorine Chem.12(6)，471-9，1978；ACS Symp.Ser.，688(纤维素衍生物)315-331，1998.PublisherAmerican Chemical Society；UKR.Khim.2h(俄文版).44(10)，1057-9，1978；J.Chem，Soc.，C(22)，2332-2，1967；美国专利6271422；Ind.Eng.Chem.，Prod.Res.Develop，II(I)，88-91，1972；美国专利3887072。本专利技术人现已意外发现可使用一特定类型的具良好表面活性剂性质的新低氟含量化合物制备新的药用气溶胶制剂，并且可通过降低药物沉积、提高给予剂量的重现性等有利地改善气溶胶制剂的稳定性。此外，本专利技术的化合物足够溶解于氟碳化合物或含氢氯氟烃喷射剂或它们的混合物中，消除了使用极性助剂如乙醇的需要。因此，本专利技术的一方面提供了一种药用气溶胶制剂，所述制剂包括颗粒药物、一种或多种氟碳化合物或含氢氯氟烃喷射剂和一种具有下面通式的化合物或其盐或溶剂合物 其中A代表被n个式B的基团取代的直链C1-16亚烷基；n代表一个1到3的整数；和B独立地代表C1-4氟代烷基C0-6亚烷基-、C1-4氟代烷基C0-6亚烷基-O-或C1-4烷基C0-6亚烷基-O-；其中至少一个式B的取代基包含至少一个氟原子，并且各个C1-4氟代烷基部分包含一个或多个氟原子，但不多于3个相邻全氟化的碳原子。在一个实施方案中，优选A代表C1-12亚烷基，特别是C3-12亚烷基，尤其是C6-10亚烷基，最优选被n个式B的基团取代的C9或C10亚烷基。所述n个B基团可位于沿直链C1-16亚烷基部分的任何点处排列。可以理解当B基团没有位于末端CH2-时，该碳将带3个氢。优选B基团位于C1-16亚烷基部分的末端碳上。优选位于末端碳上的B基团选自C1-4氟代烷基C0-6亚烷基-和C1-4氟代烷基C0-6亚烷基-O-。在B定义内的C1-4氟代烷基和C1-4烷基部分可以分支或为线形。在B定义内的C0-6亚烷基部分可以分支或为线形，但是优选为线形。优选各个C1-4氟代烷基部分包含至少两个氟原子，特别是3到5个氟原子。更优选作为基团B的C1-4氟代烷基C0-6亚烷基代表CF2HC0-9亚烷基-、CF3C0-9亚烷基-、CF3CF2C0-8亚烷基-，(CF3)2CHC0-7亚烷基-或(CF3)3CC0-6亚烷基-，特别是CF3-或CF3CF2-。也更优选作为基团B的C1-4氟代烷基C0-6亚烷基-O-代表CF3C0-9亚烷基-O-、CF3CF2C0-8亚烷基-O-、(CF3)3CC0-6亚烷基-O-、CF2HC0-9亚烷基-O-或(CF3)2CHC0-7亚烷基-O-。优选在基团B定义中的C1-4氟代烷基C0-6亚烷基-、C1-4氟代烷基C0-6亚烷基-O-或C1-4烷基C0-6亚烷基-O-的C0-6亚烷基代表C0-2亚烷基，特别是C0-1亚烷基。更优选B代表C1-4氟代烷基C0-6亚烷基-，特别是C1-4氟代烷基C0-2亚烷基，更特别是C1-4氟代烷基C0-1亚烷基，尤其是C1-4氟代烷基。本专利技术包括式(I)的分支化合物，其中n代表2或2。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药用气溶胶制剂，所述制剂包括颗粒药物、一种或多种氟碳化合物或含氢氯氟烃喷射剂和一种具有通式（Ⅰ）的化合物或其盐或溶剂合物：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ａ代表被ｎ个式Ｂ的基团取代的直链Ｃ↓［１－１６］亚烷基；ｎ代 表一个１到３的整数；和Ｂ独立地代表Ｃ↓［１－４］氟代烷基Ｃ↓［０－６］亚烷基－、Ｃ↓［１－４］氟代烷基Ｃ↓［０－６］亚烷基－Ｏ－或Ｃ↓［１－４］烷基Ｃ↓［０－６］亚烷基－Ｏ－；其中至少一个式Ｂ的取代基包含至少一个氟原子，并且 各个Ｃ↓［１－４］氟代烷基部分包含一个或多个氟原子，但不多于３个相邻全氟化的碳原子。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：I卡尔多尔，BE罗克，CJ伦尼斯，AJ雷德格拉夫，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]