【技术实现步骤摘要】
施用ep的制作方法
技术介绍
本专利技术涉及施用前列腺素激动剂，具体为EP2受体选择性激动剂，的药物组合物和方法，它们可用于在脊椎动物、确切为哺乳动物中增强骨修复和愈合并恢复或增加骨质量。本专利技术的EP2受体选择性激动剂在病症治疗中是有效的，例如延迟连合或不连合的骨折、骨缺损、脊柱融合、骨向内生长、颅面整形和面临骨折危险的那些病症。美国国家骨质疏松基金会估计目前有两千五百万美国人患有骨质疏松，增加了骨折的危险。随着2020年60岁以上的世界人口将从约五亿四千万增加至十亿以上，患有骨质疏松的男性与女性人数也将上升。已获批准的预防和治疗骨质疏松的疗法不可能使骨质量恢复至年轻成人水平。目前的治疗仅能减少约50％的骨折，因而大量骨质疏松以及非骨质疏松性骨折仍然发生。每年在美国，七百九十万人患有骨折，其中一百五十万直接归因于骨质疏松，导致保健成本达一百三十八亿美元。另外，大约10％骨折的连合延迟，总计约1％导致不连合，需要进行侵入性医学干预，以预防长期能力丧失。50岁以上髋部骨折患者平均有24％在骨折后当年死亡。因此，需要改进的疗法来治疗骨折和确保骨连合。为了关闭骨裂隙，每年进...
【技术保护点】
治疗患者骨折、骨损伤或骨缺损的方法，该方法包括给患者局部施用治疗有效量的ＥＰ↓［２］受体选择性激动剂，每天一次约用７天或７天以上。
【技术特征摘要】
US 2001-11-30 60/335,1561.治疗患者骨折、骨损伤或骨缺损的方法，该方法包括给患者局部施用治疗有效量的EP2受体选择性激动剂，每天一次约用7天或7天以上。2.权利要求1的方法，其中该激动剂是这样局部给药的1)以药学上可接受的缓冲液的形式直接注射在需要骨生长的部位或附近或者在骨折、骨损伤或骨缺损的部位或附近；或者2)借助导管在需要骨生长的部位或附近或者在骨折、骨损伤或骨缺损的部位或附近给药。3.治疗患者骨折、骨损伤或骨缺损的方法，该方法包括给患者局部施用治疗有效量的EP2受体选择性激动剂的控释制剂；其中施用的该激动剂是在该激动剂的不溶性盐的油状混悬液中；其中施用的该激动剂是在骨胶制剂中；其中施用的该激动剂是在含有泊洛沙姆的亲水性基质中；其中施用的该激动剂是在控释的生物可降解的脂质囊中；其中施用的该激动剂是在控释的生物可降解的聚(丙交酯-共-乙交酯)微粒中；其中施用的该激动剂是在多阴离子多糖制剂中；其中施用的该激动剂是在高粘度液体载体材料或低粘度液体载体材料中；其中施用的该激动剂是在碳酸盐化磷灰石或羟磷灰石制剂和生物可相容的钙源中；其中施用的该激动剂是在含有胶原的载体制备物中；或者其中施用的该激动剂是在凝血酶、纤维蛋白或由此衍生的合成肽的制剂中。4.权利要求3的方法，其中该脂质囊是脂质体；该多阴离子多糖是透明质酸或羧甲基纤维素；或者该高粘度液体载体材料是蔗糖乙酸异丁酸盐。5.权利要求3的方法，其中该激动剂是这样给药的，直接注射在需要骨生长的部位或附近或者在骨折、骨损伤或骨缺损的部位或附近。6.权利要求1、2或3的方法，其中该EP2受体选择性激动剂是A)式I化合物 式I其前体药物，或该化合物与该前体药物的药学上可接受的盐，其中B是N；A是(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基磺酰基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基，所述A部分可在碳上独立地被羟基、(C1-C4)烷基或卤代任选取代；Q是-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C3-C8)亚烷基-，所述-(C3-C8)亚烷基-可被至多四个取代基任选取代，取代基独立地选自氟代或(C1-C4)烷基，-X-(C1-C5)亚烷基-，-(C1-C5)亚烷基-X-，-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-，-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-，-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C2-C5)亚烷基-W-X-W-(C1-C3)亚烷基-，其中两次出现的W是彼此独立的，-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C1-C4)亚烷基-，-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-(C0-C5)亚烷基-，-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-，-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-(C1-C4)亚烷基-，或-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-X-(C0-C3)亚烷基-；W是氧基、硫代、亚磺基、磺酰基、氨基磺酰基-、-单-N-(C1-C4)亚烷基氨基磺酰基-、磺酰氨基、N-(C1-C4)亚烷基磺酰氨基、酰氨基、N-(C1-C4)亚烷基酰氨基、酰氨氧基、N-(C1-C4)亚烷基酰氨氧基、氨甲酰基、-单-N-(C1-C4)亚烷基氨甲酰基、氨甲酰氧基、或-单-N-(C1-C4)亚烷基氨甲酰氧基，其中所述W烷基可在碳上被一至三个氟任选取代；X是五或六元芳族环，可任选地具有一或两个独立选自氧、氮和硫的杂原子；所述环可独立地被卤代、(C1-C3)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、(C1-C4)烷氧基、或氨甲酰基任选单取代或二取代；Z是羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噁二唑基、(C1-C4)烷基磺酰基氨甲酰基或苯磺酰基氨甲酰基；K是一个键、(C1-C8)亚烷基、硫代(C1-C4)亚烷基或氧基(C1-C4)亚烷基，所述(C1-C8)亚烷基可任选是单不饱和的并且其中K可独立地被氟、甲基或氯任选单-、二-或三-取代；M是-Ar、-Ar1-V-Ar2、-Ar1-S-Ar2或-Ar1-O-Ar2，其中Ar、Ar1和Ar2各自独立地是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五至八元环，可任选具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成的二环的环，各自可任选地具有一至四个独立地选自氮、硫和氧的杂原子；所述Ar、Ar1和Ar2部分可在一个环如果该部分是单环、或者一个或两个环如果该部分是二环的碳上被至多三个取代基任选取代，取代基独立地选自R1、R2和R3，其中R1、R2和R3是羟基、硝基、卤代、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨甲酰基、单-N-或-二-N，N-(C1-C4)烷基氨甲酰基、氰基、巯基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亚磺酰基；R1、R2和R3可在碳上独立地被卤和羟基任选单-、二-或三-取代；V是一个键或(C1-C3)亚烷基，独立地被羟基或氟任选单-或二-取代；或者B)式II化合物 式II其前体药物或该化合物与该前体药物的药学上可接受的盐，其中A是SO2或CO；G是Ar、Ar1-V-Ar2、Ar-(C1-C6)亚烷基、Ar-CONH-(C1-C6)亚烷基、R1R2-氨基、氧基(C1-C6)亚烷基、被Ar取代的氨基或被Ar(C1-C4)亚烷基和R11取代的氨基，其中R11是H或(C1-C8)烷基，R1和R2可以是单独存在的并独立地选自H和(C1-C8)烷基，或者R1和R2与氨基氮原子一起构成五或六元氮杂环烷基，所述氮杂环烷基可任选地含有氧原子并且可独立地被至多两个氧、羟基、(C1-C4)烷基、氟或氯任选地单-、二-或三-取代；B是N或CH；Q是-(C2-C6)亚烷基-W-(C1-C3)亚烷基-，所述亚烷基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，-(C4-C8)亚烷基-，所述亚烷基可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，-X-(C1-C5)亚烷基-，所述亚烷基可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C5)亚烷基-X-，所述亚烷基可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C3)亚烷基-X-(C1-C3)亚烷基-，所述亚烷基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，-(C2-C4)亚烷基-W-X-(C0-C3)亚烷基-，所述亚烷基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，-(C0-C4)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-，所述亚烷基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，-(C2-C5)亚烷基-W-X-W-(C1-C3)亚烷基-，其中W的两次出现是彼此独立的，所述亚烷基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C1-C4)亚烷基-，所述亚烷基和所述亚乙烯基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-(C0-C5)亚烷基-，所述亚烷基和所述亚乙烯基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C4)亚烷基-亚乙烯基-(C0-C2)亚烷基-X-W-(C1-C3)亚烷基-，所述亚烷基和所述亚乙烯基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-(C1-C4)亚烷基-，所述亚烷基和所述亚乙炔基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基，或-(C1-C4)亚烷基-亚乙炔基-X-(C0-C3)亚烷基-，所述亚烷基和所述亚乙炔基各自可任选地被至多四个取代基取代，取代基独立地选自氟或(C1-C4)烷基；Z是羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、四唑基、1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噁二唑基、5-氧代-1，2，4-噻二唑基、(C1-C4)烷基磺酰基氨甲酰基或苯磺酰基氨甲酰基；K是一个键、(C1-C9)亚烷基、硫代(C1-C4)亚烷基、(C1-C4)亚烷基硫代(C1-C4)亚烷基、(C1-C4)亚烷基氧基(C1-C4)亚烷基或氧基(C1-C4)亚烷基，所述(C1-C9)亚烷基可任选地是单不饱和的，其中若K不是一个键，则K可任选地独立地被氯、氟、羟基或甲基单-、二-或三-取代；M是-Ar3、-Ar4-V1-Ar5、-Ar4-S-Ar5、-Ar4-SO-Ar5、-Ar4-SO2-Ar5或-Ar4-O-Ar5；Ar是部分饱和或完全不饱和的五至八元环，可任选地具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的独立地部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成二环的环，各自可任选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子，或者是由三个稠合的独立为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成的三环的环，各自可任选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子，所述部分或完全饱和的环、二环或三环可任选地在碳上被一或两个氧代基团取代或者在硫上被一或两个氧代基团取代；或者Ar是完全饱和的五至七元环，具有一或两个独立选自氧、硫和氮的杂原子；Ar1和Ar2各自独立地是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五至八元环，可任选地具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的独立地部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成的二环的环，各自可任选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子，或者是由三个稠合的、独立为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成的三环的环，可任选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子，所述部分或完全饱和的环、二环或三环可任选地在碳上被一或两个氧代基团取代或者在硫上被一或两个氧代基团取代；所述Ar、Ar1和Ar2部分可任选地在一个环如果该部分是单环、或者一个或两个环如果该部分是二环、或者一个、两个或三个环如果该部分是三环的碳或氮上被至多三个取代基取代，每部分的取代基独立地选自R3、R4和R5，其中R3、R4和R5独立地是羟基、硝基、卤代、羧基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C7)烷基、(C2-C7)链烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、羟基磺酰基、氨基羰基氨基或单-N-、二-N，N-、二-N，N’-或三-N，N，N’-(C1-C4)烷基取代的氨基羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨甲酰基、氰基、巯基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亚磺酰基；Ar3、Ar4和Ar5各自独立地是部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五至八元环，可任选地具有一至四个独立选自氧、硫和氮的杂原子，或者是由两个稠合的、独立为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成的二环的环，各自可任选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子，或者是由三个稠合的、独立为部分饱和、完全饱和或完全不饱和的五或六元环组成的三环的环，可任选地具有一至四个独立选自氮、硫和氧的杂原子，所述部分或完全饱和的环、二环或三环可任选地在碳上被一或两个氧代基团取代或者在硫上被一或两个氧代基团取代；所述Ar3、Ar4和Ar5部分可任选地在一个环如果该部分是单环、或者一个或两个环如果该部分是二环、或者一个、两个或三个环如果该部分是三环的碳或氮上被至多三个取代基取代，每部分的取代基独立地选自R31、R41和R51，其中R31、R41和R51独立地是羟基、硝基、卤代、羧基、(C1-C7)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C7)烷基、(C2-C7)链烯基、(C2-C7)炔基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C4)烷酰基、甲酰基、(C1-C8)烷酰基、(C1-C6)烷酰基(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷酰基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、羟基磺酰基、氨基羰基氨基或单-N-、二-N，N-、二-N，N’-或三-N，N，N’-(C1-C4)烷基取代的氨基羰基氨基、磺酰氨基、(C1-C4)烷基磺酰氨基、氨基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基、氨甲酰基、单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨甲酰基、氰基、巯基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C4)烷基磺酰基、或单-N-或二-N，N-(C1-C4)烷基氨基亚磺酰基；W是氧基、硫代、亚磺基、磺酰基、氨基磺酰基-、-单-N-(C1-C4)亚烷基氨基磺酰基-、磺酰氨基、N-(C1-C4)亚烷基磺酰氨基、酰氨基、N-(C1-C4)亚烷基酰氨基、酰氨氧基、N-(C1-C4)亚烷基酰氨氧基、氨甲酰基、-单-N-(C1-C4)亚烷基氨甲酰基、氨甲酰氧基、或-单-N-(C1-C4)亚烷基氨甲酰氧基，其中所述W烷基可任选地在碳上被一至三个氟取代；X是五或六元芳族环，可任选地具有一或两个独立选自氧、氮和硫的杂原子；所述环可任选地独立地被卤代、(C1-C3)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、(C1-C4)烷氧基或氨甲酰基单-、二-或三-取代；R1、R2、R3、R4、R5、R11、R31、R41和R51在含有烷基、亚烷基、亚烯基或亚炔基部分时，可任选地在碳上独立地被卤或羟基单-、二-或三-取代；V和V1各自独立地是一个键、硫代(C1-C4)亚烷基、(C1-C4)亚烷硫基、(C1-C4)亚烷氧基、氧基(C1-C4)亚烷基或(C1-C3)亚烷基，可任选地独立地被羟基或氟单-或二-取代。7.权利要求6的方法，其中式I或式II化合物选自下组7-[(2′-羟甲基-联苯-4-基甲基)-甲磺酰基-氨基}-庚酸；7-{[4-(3-羟甲基-噻吩-2-基)-苄基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸；7-[(2′-氯-联苯-4-基甲基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸；7-{[4-(1-羟基-己基)-苄基1-甲磺酰基-氨基)-庚酸；7-[(4-丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-庚酸；7-{[5-(1-羟基-己基)-噻吩-2-基甲基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸；(3-{[(4-丁基-苄基)-甲磺酰基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酸；7-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸；7-{[3-(3，5-二氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基)-庚酸；5-(3-{[3-(3-氯-苯基)-丙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-羧酸；7-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-庚酸；5-(3-{[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-甲磺酰基-氨基}-丙基)-噻吩-2-羧酸；N-[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙基]-N-[6-(1H-四唑-5-基)-己基]-甲磺酰胺；反式-(4-{[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基}-丁氧基)-乙酸；反式-N-[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-N-[6-(1H-四唑-5-基)-己基]-甲磺酰胺；反式-5-(3-{[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基)-丙基)-噻吩-2-羧酸；反式-[3-({[3-(3，5-二氯-苯基)-烯丙基]-甲磺酰基-氨基}-甲基)-苯基]-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-嘧啶-5-基-苄基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((5-苯基-呋喃-2-基甲基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-嘧啶-2-基-苄基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((4-吡嗪-2-基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((4-环己基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-吡啶-2-基-苄基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-吡啶-3-基-苄基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-吡啶-4-基)-苄基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3-(((吡啶-3-磺酰基)-(4-噻唑-2-基-苄基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3-(((2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基甲基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((苯并呋喃-2-基甲基-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((4-丁基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)苯基)-乙酸；(3-(((苯磺酰基-(4-丁基-苄基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((4-丁基-苄基)-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((4-二甲基氨基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯基)-乙酸；(3-(((4-二甲基氨基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；(3-(((4-叔丁基-苄基)-(吡啶-3-磺酰基)-氨基)-甲基)-苯氧基)-乙酸；反式-(3...
【专利技术属性】
技术研发人员：弗朗西斯杜蒙，宏金阳，耶索克金，理查德W科斯迈耶，李梅，维什沃斯M帕拉尔卡，戴维D汤普森，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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