苯并环衍生物制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的苯并环衍生物、其药学上可接受的盐、其水合物，及其异构体。其中R1、R2、R3、R4、Q、X和Y如说明书中所定义；本发明专利技术还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病的药物中的应用。

Benzo derivatives

The invention belongs to the technical field of medicine, in particular to a benzo ring derivative as shown in the general formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, and a isomer thereof. The R1, R2, R3, R4, Q, X and Y are as defined in the specification; the invention also relates to the preparation of these compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, and the application of these compounds by drug treatment and / or prevention of non-insulin-dependent diabetes mellitus in the system.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及苯并环衍生物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病的药物中的应用。
技术介绍
糖尿病是一种由于血糖失控高出正常水平所造成的全身慢性代谢性疾病。基本分为四类，包括1型(胰岛素依赖型)、11型(非胰岛素依赖型)、其它型和妊娠糖尿病。I型和II型糖尿病属于原发性糖尿病，是最常见的两种形式，由遗传和环境因素相互作用而引起。糖尿病的病因十分复杂，但归根到底是由于胰岛素绝对或相对缺乏，或胰岛素抵抗。其特点为由于胰岛素的绝对或相对不足和靶细胞对胰岛素的敏感性降低，引起碳水化合物、 蛋白质、脂肪、电解质和水的代谢紊乱。近年来，由于生活水平的提高、饮食结构的改变、日趋紧张的生活节奏以及少动多坐的生活方式等诸多因素，全球糖尿病发病率增长迅速，糖尿病已经成为继肿瘤、心血管病变之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病。目前全球糖尿病患者已超过1. 2亿人，我国患者人群居世界第二。据统计，中国已确诊的糖尿病患者达4000多万，并以每年100万的速度递增。其中，I型糖尿病患者占10%，II型糖尿病患者占90%。糖尿病成了人们日益关注的公共卫生问题。目前I型糖尿病治疗药物主要是胰岛素制剂及其代用品；对于II型糖尿病的治疗，主要的药物是口服降糖药，大致分为磺脲类、双胍类、中药制剂、其他降糖药及辅助用药。虽然其具有良好的疗效，但药物在降低高血糖方面不能维持长期疗效，不能针对病因而有效缓解病情。许多抗糖尿病药物最初能够很好控制血糖，但随着用药治疗的延续则不能保持疗效，这就是人们采用联合疗法或改用其他不同类别药物的主要因素之一，而现有抗糖尿病药物缺乏长期有效的主要原因是由于它们的作用机制是增加靶组织对胰岛素作用的敏感性或提高胰腺产生胰岛素的活性，却对胰腺β细胞功能衰减这一糖尿病的根本病因缺乏靶向作用。二肽酶-IV (DPP-IV)在体内广泛存在，是一种涉及多种生物学功能的细胞表面蛋白，可以降解体内多种活性酶，如胰高血糖素样肽-Kglucagons-like peptide 1，GLP_1)、 葡萄糖促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic polyp印tide,GIP)、神经肽、P 物质和趋化因子等。而GLP-1、GIP的缺乏都是II型糖尿病(即非胰岛素依赖型糖尿病) 的主要原因。DPP-IV抑制剂是新一代治疗糖尿病的药物。它通过抑制DPP-IV活性，保护了 GLP-I和GIP等的活性，促进胰岛素分泌，降低血糖，且不会引起低血糖、体重增加、水肿等副作用。其降糖作用在达到正常的血糖水平以后，不再继续发挥降糖作用，不会出现低血糖情况，并且长期使用，能够修复细胞的功能。西他列汀(sitagliptin)是第一个上市的DPP-IV抑制剂，2006年上市后迅速成为默克的一个重磅炸弹。2009年7月31日，FDA又批准阿斯利康和百时美施贵宝开发的沙格列汀(saxagliptin)上市。武田(Taketa)公司的SYR-322活性和选择性均优于西他列汀和沙格列汀，目前处于注册前。另外，还有3个药物处于phase III阶段勃明格殷格瀚的 BI-1356 (Iinagliptin)、辉瑞的 PF-734200 (gosogliptin)、phenomix 公司的 PHX1149(dutogliptin)。处于 phase II 的药物有 9 个，处于 phase I 的有 7 个 权利要求1.通式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化物2.如权利要求1所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化物 其中=R1为未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基或氨基磺酰基取代的(V6烷基、c3_6烯基或c2_6炔基，或未被取代或被ι 5个取代基V取代的芳香基Ch6烷基，所述取代基V独立地选自卤素原子、氰基、氰基Cp6烷基、c2_6炔基、C1^6烷基、卤代CV6烷基、C1^6烷氧基、卤代Ch6烷氧基、 氨基、氨基(V6烷基、Ch6烷基氨基、二((V6烷基)氨基、羟基、羟基Ch6烷基、羧基、羧基CV6 烷基、氨基甲酰基、CV6烷基氨基甲酰基、C1^6烷基氨基磺酰基、羟基Ch6烷氧基 、氨基Ch6烷氧基或羧基Ch6烷氧基；R2> R3> R4独立地为氢原子，卤素原子，氰基，氨基，羟基，CV6烷基，卤代CV6烷基，C1^6烷氧基，卤代Cp6烷氧基，羟基Ch6烷基或氨基Ch6烷基； X 为 0、S、NR5 或 CR6R7,R5为氢原子、CV6烷基、卤代Cp6烷基、C2_6烯基或C3_6环烷基， R6> R7独立地为氢原子、卤素原子、CV6烷基、卤代C1—6烷基、Cp6烷氧基、卤代C^6烷氧基、羟基Cp6烷基、氨基Ch6烷基或C3_6环烷基，或R6、R7与相连的碳原子一起形成C3_6环烷基或4-6元饱和氮杂环基；Y为0、S或NR8，R8为氢原子、氨基甲酰基、C1^6烷基羰基、C3_6环烷基、或未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基或氨基甲酰基取代的Cp6烷基、Cp6烷氧基、芳香基Cch6烷基或芳香基Cch6烷氧基；Q为未被取代或被1 5个取代基W取代的4-7元饱和或不饱和的至少含有一个氮原子的杂环基，所述取代基W独立地选自卤素原子、C V6烷基、卤代Cp6烷基、CV6烷氧基、卤代CV6烷氧基、氨基、氨基Cp6烷基、CV6烷基氨基、二(Cp6烷基)氨基、羟基、羟基Cp6烷基、羧基、羧基Cp6烷基、CV6烷氧羰基、C1^6烷基羰氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基Cp6烷基、C1^6烷基氨基甲酰基、C1^6烷基甲酰氨基、(V6烷基甲酰氨基Cp6烷基或亚氨基甲基。3.如权利要求2所述的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化物 其中，R1为C3_6烯基，C2_6炔基，或未被取代或被1 3个取代基V取代的苯基CV6烷基，所述取代基V独立地选自卤素原子、氰基、氰基CV6烷基、c2_6炔基、Cp6烷基、卤代CV6烷基、(V6烷氧基、卤代Ch6烷氧基、氨基、氨基CV6烷基、Ch6烷基氨基、二(Ch6烷基)氨基、羟基、羟基Ch6烷基、羧基、羧基Ch6烷基、氨基甲酰基、Ch6烷基氨基甲酰基或Ch6烷基氨基磺酰基；R2> R3> R4独立地为氢原子，卤素原子，氰基，氨基，羟基，CV6烷基，卤代CV6烷基，C1^6烷氧基，卤代Ch6烷氧基或羟基Ch6烷基； X 为 0、S、NR5 或 CR6R7,R5选自氢原子、CV6烷基、卤代Cp6烷基、C2_6烯基或C3_6环烷基， R6、R7独立地选自氢原子、卤素原子、Cp6烷基、卤代CV6烷基、Ch6烷氧基、卤代CV6烷氧基、羟基Ch6烷基、氨基Ch6烷基或C3_6环烷基，或R6、R7与相连的碳原子一起形成C3_6环烷基或5-6元饱和氮杂环基；Y为0、S或NR8，R8为氢原子、C3_6环烷基、或未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基或氨基甲酰基取代的Cp6烷基、CV6烷氧基、苯基Cch6烷基或苯基Cch6烷氧基；Q为未被取代或被1 3个取代基W取代的5-6元饱和或不饱和的至少含有一个本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．通式（Ｉ）所示的化合物，其药学上可接受的盐，其立体异构体或其溶剂化物：其中：Ｒ１为未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基或氨基磺酰基取代的Ｃ１－６烷基、Ｃ３－６烯基或Ｃ２－６炔基，或未被取代或被１～５个取代基Ｖ取代的芳香基Ｃ１－６烷基，所述取代基Ｖ独立地选自卤素原子、氰基、氰基Ｃ１－６烷基、Ｃ２－６炔基、Ｃ１－６烷基、卤代Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６烷氧基、卤代Ｃ１－６烷氧基、氨基、氨基Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６烷基氨基、二（Ｃ１－６烷基）氨基、羟基、羟基Ｃ１－６烷基、羧基、羧基Ｃ１－６烷基、氨基甲酰基、Ｃ１－６烷基氨基甲酰基、Ｃ１－６烷基氨基磺酰基、羟基Ｃ１－６烷氧基、氨基Ｃ１－６烷氧基或羧基Ｃ１－６烷氧基；Ｒ２、Ｒ４独立地为氢原子，卤素原子，氰基，氨基，羟基，Ｃ１－６烷基，卤代Ｃ１－６烷基，Ｃ１－６烷氧基，卤代Ｃ１－６烷氧基，羟基Ｃ１－６烷基或氨基Ｃ１－６烷基；Ｒ３为氢原子，卤素原子，氰基，氨基，羟基，羧基，Ｃ１－６烷基氨基，二（Ｃ１－６烷基）氨基，ＮＲ９Ｒ１０Ｃ（Ｏ）－，ＮＲ９Ｒ１０Ｓ（Ｏ）２－，未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基、氰基、氨基甲酰基、氨基磺酰基取代的Ｃ１－６烷基或Ｃ１－６烷氧基，Ｒ９、Ｒ１０独立地为氢原子，未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基、氰基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、Ｃ１－６烷氧基、Ｃ１－６烷基氨基、二（Ｃ１－６烷基）氨基、Ｃ１－６烷基氨基甲酰基、二（Ｃ１－６烷基）氨基甲酰基、Ｃ１－６烷基氨基磺酰基、二（Ｃ１－６烷基）氨基磺酰基、Ｃ１－６烷基甲酰氨基、Ｃ１－６烷基磺酰氨基、Ｃ１－６烷基磺酰基、Ｃ１－６烷基羰基、Ｃ１－６烷基羰氧基、Ｃ１－６烷氧基羰基取代的Ｃ１－６烷基；Ｘ为Ｏ、Ｓ、ＮＲ５或ＣＲ６Ｒ７，Ｒ５为氢原子、Ｃ１－６烷基、卤代Ｃ１－６烷基、Ｃ２－６烯基或Ｃ３－６环烷基，Ｒ６、Ｒ７独立地为氢原子、卤素原子、Ｃ１－６烷基、卤代Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６烷氧基、卤代Ｃ１－６烷氧基、羟基Ｃ１－６烷基、氨基Ｃ１－６烷基或Ｃ３－６环烷基，或Ｒ６、Ｒ７与相连的碳原子一起形成Ｃ３－６环烷基或４－６元饱和氮杂环基；Ｙ为Ｏ、Ｓ或ＮＲ８，Ｒ８为氢原子、氨基甲酰基、Ｃ１－６烷基羰基、Ｃ３－６环烷基、或未被取代或被卤素原子、羟基、氨基、羧基或氨基甲酰基取代的Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６烷氧基、芳香基Ｃ０－６烷基或芳香基Ｃ０－６烷氧基；Ｑ为未被取代或被１～５个取代基Ｗ取代的４－７元饱和或不饱和的至少含有一个氮原子的杂环基，所述取代基Ｗ独立地选自卤素原子、Ｃ１－６烷基、卤代Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６烷氧基、卤代Ｃ１－６烷氧基、氨基、氨基Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６烷基氨基、二（Ｃ１－６烷基）氨基、羟基、羟基Ｃ１－６烷基、羧基、羧基Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６烷氧羰基、Ｃ１－６烷基羰氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基Ｃ１－６烷基、Ｃ１－６烷基氨基甲酰基、Ｃ１－６烷基甲酰氨基、Ｃ１－６烷基甲酰氨基Ｃ１－６烷基或亚氨基甲基。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄振华，
申请(专利权)人：山东轩竹医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：88