水溶性喜树碱衍生物及包含其的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种喜树碱的水溶性衍生物及其制备方法，该衍生物具有式Ｉ的结构。该喜树碱衍生物具有提高的抗癌活性。

Water soluble camptothecin derivatives and pharmaceutical compositions containing them

The invention relates to a water-soluble derivative of camptothecin and a preparation method thereof. The derivative has the structure of the formula I. The camptothecin derivative has improved anticancer activity.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药领域，更具体地涉及抗癌药领域，更具体地涉及基于喜树碱的药物。
技术介绍
喜树碱(CPT)是一种细胞毒性生物碱，其最先由Wall及其同事们从一种原生于中国的植物——喜树(Camptotheca accuminata, Nyssaceae)的叶子和树皮中分离出并确证 (J. Am. Chem. Soc. 88，3888，1966)。CPT的主要细胞靶点是拓扑异构酶I (topo I)，该酶参与在DNA复制过程中通过双DNA的瞬时单链剪切、解链和再连接的超螺旋染色体DNA的松弛作用。CPT在共价二元topo I-DNA复合物的界面结合，形成稳定的三元复合物，其阻止再连接，因此导致复制介导的双链断裂和DNA损伤。因为CPT抑制可以导致在细胞循环的S阶段的细胞死亡，CPT在抗癌药开发中已经成为一个深入研究的焦点(Nature Review/Cancer, October 2006 Vol. 6，pp789_802 ；Bioorg. Med. Chem.，2004，12，ppl585_1604)。天然CPT具有一个由喹啉环(环A和B)、吡咯烷(环C)、α -吡啶酮(环D)以及一个六元内酯环(环Ε)的稠环体系构成的五环结构。CPT仅在20-位有一个不对称中心， 并且由于叔羟基的S-构型而显示出右旋。在ΡΗ7或以上，该内酯环被水解而得到羧酸衍生物，这是一个被在20 (S) -OH和E-环上羰基之间的氢键所促进的水解过程。E-环的不稳定性(其在生理条件下会加剧，在生理条件下，该羧酸衍生物优先(高150倍)结合到人血清蛋白)是妨碍CPT作为抗癌化疗剂的临床应用的主要限制。CPT的该羧酸衍生物不仅是生物非活性的而且在临床上毒性很高。CPT作为药物分子的另一个缺陷是其差的水溶性。天然CPT不溶于水或者其他的适宜肠胃外给药的含水性介质。由于上述原因，将CPT制成其水溶性羧酸衍生物不太可行。由此可见，提高在体内的内酯稳定性和水溶性是基于CPT的抗癌药研发中药物化学努力的焦点(Bioorg. Med. Chem.，2004，12，ppl585_1604 :Chem. Rev., 2009,109(1), pp 213-235)。目前人们认为E-环内酯的水解是受20⑶-羟基与相邻羰基之间氢键相互作用促进的。早期实验显示，通过用例如甲基的其他基团取代该20 (S)-羟基或者用例如酯的官能团保护该20 (S)-羟基能得到在生理条件下稳定的E-环内酯。但是，由于该20 (S)-羟基对于喜树碱的药物活性至关重要，这种羟基保护使得药物在人体内难以发挥抗癌活性。前药策略是一个好的引入离子化官能团以提高所得前药分子水溶性的方法。在这种情况下，该前药策略将不溶水的CPT转化为水溶性CPT前药。由于该水溶性CPT前药在给进血管后短时间快速地散布到全身，这些CPT前药在降解时是以很低的浓度存在，这样避免了 CPT在血管中的沉淀。很显然，该前药策略能够实现内酯稳定性、水溶性以及对于CPT 抗癌药开发的便利的给药。对于制备CPT前药和CPT基化合物的尝试已有报道，其中，绝大多数用20 (S)-羟基的酯化来引入各种保护官能团，包括亲油和可离子化官能团(Chem. Rev. ,2009,109(1), PP 213-235)。酯前药向天然CPT的转化是由一组存在于许多动物(包括人)血液中的称为酯酶的酶所介导的。酯前药的弱点为酯链在人体内生理条件下稳定性不好，过于容易被酯酶打断，CPT酯前药的临床效果不理想(Chem. Rev.，2009，109(1),pp 213-235)。另外，已有人制备出CPT的20(S)-0-磷酸或简单膦酸酯来增大水溶性和在体内的内酯稳定性。然而，经实验验证，20 (S) -0-磷酸或简单膦酸酯在生理条件下不能转化成CPT，因此它们不能被用作 CPT 前药(Organic Lett.，2004，6 (3)，pp321_324)。CPT 的 20 (S)-O-磷酸或简单膦酸酯衍生物本身没有抗癌活性。因此，现有技术中仍然需要寻找这样的CPT前药，其具有适宜的水溶性，且在生理条件下具有适宜的酶解活性以释放出CPT活性成分。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供新的CPT衍生物，其具有适宜的内酯环稳定性以及适宜的水溶性。本专利技术的另一目的是提供一种新的CPT衍生物，其在生理条件下可以释放出具有抗癌活性的CPT成分。本专利技术的另一目的是提供一种新的CPT衍生物，其在生理条件下可以释放出包括 CPT在内两种具有抗癌活性的成分，体现了协同效应。本专利技术的另一目的是提供一种通过亚磷酰胺化学制备上述20 (S)-O-核苷酸CPT 衍生物的方法。本专利技术的另一目的是提供一种通过亚膦酸酯化学制备上述20 (S)-O-核苷酸CPT 衍生物的方法。本专利技术的再一目的是提供一种改进的治疗某些种类癌症的方法。为了实现这些目的并且与本专利技术的目的一致，作为本专利技术实施方式和本文宽泛的描述，本专利技术涉及式I化合物或其药物学可接受的盐0015权利要求1.一种水溶性喜树碱衍生物，具有式I的结构，2.根据权利要求1所述的喜树碱衍生物，其中，所述A部分为核苷或者核苷类似物，其中，所述核苷类似物是指核苷中的戊糖部分和/或碱基中的一个或多个碳上H、氮上H或羟基上H被取代的核苷衍生物，以及具有如下碱基的类似物该碱基不是腺嘌呤、胸腺嘧啶、 胞嘧啶或鸟嘌呤，而是其他的具有1-3个单环和1-3个N、0或S原子的杂芳基或者杂脂环基。3.根据权利要求2所述的喜树碱衍生物，其具有式II的结构，4.根据权利要求3所述的喜树碱衍生物，其中，B是被以下基团取代的胸腺嘧啶、腺嘌呤、尿嘧啶、胞嘧啶或鸟嘌呤烷基、芳基、或杂芳基或者杂脂环基，其中所述杂芳基或者杂脂环基具有1-3个单环或稠环，以及1-3个N、0或S原子。5.根据权利要求3所述的喜树碱衍生物，其中，Rl为C1-C4酰基。6.根据权利要求5所述的喜树碱衍生物，其中，Rl为乙酰基。7.根据权利要求3所述的喜树碱衍生物，其中，Rl= R3 = H，R2 = OH, B = H、胸腺嘧啶、腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、尿嘧啶或5-氮杂胞嘧啶。0，P、Q式II8.根据权利要求3所述的喜树碱衍生物，其中，Rl= Ac, R2 = R3 = H, B = H、胸腺嘧啶、腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、尿嘧啶、5-氮杂胸腺嘧啶或2-氯腺嘌呤，其中，氨基中的一个氢由乙酰基取代。9.根据权利要求3所述的喜树碱衍生物，其中，Rl= Ac, R2 = F、R3 = H，B = 2-氯腺嘌呤，其中，氨基中的一个氢由乙酰基取代。10.根据权利要求3所述的喜树碱衍生物，其中，Rl= Ac,R2 = H、R3 = 0Ac,B = 2-氟腺嘌呤，其中，氨基中的一个氢由乙酰基取代。11.根据权利要求3所述的喜树碱衍生物，其中，Rl= Ac,R3 = H，R2 = 0Ac,B = H、胸腺嘧啶、腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、尿嘧啶、5-氮杂胸腺嘧啶，其中，氨基中一个氢由乙酰基取代。12.根据权利要求3所述的喜树碱衍生物，其为下表中化合物之一13. 一种用于制备权利要求3所述化合物的方法，包括以下步骤(1)使CPT与氨基磷酰氯反应，生成CPT20 (S)-O-亚磷酰胺中间体；(2)使CPT20(本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种水溶性喜树碱衍生物，具有式Ｉ的结构，其中，Ｍ代表羟基或巯基，Ａ为核糖或脱氧核糖，或者核糖衍生物，并且，其中，所述Ａ部分通过一个羟基氧原子与磷原子连接，或其药物学可接受的盐。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：周文强，邓静，张庆华，
申请(专利权)人：湖南方盛华美医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：43[]