双芳基磺酰胺化合物及其在癌症治疗中的用途制造技术

本发明专利技术涉及通式Ⅰ的双芳基磺酰胺化合物在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途，其中Ｗ是Ｃ↓［１－５］支链或直链烷基或者Ｃ↓［２－５］链烯基；ｎ是０或１；Ｒ↑［１］是Ｈ、Ｃ↓［１－８］支链或直链烷基、Ｃ↓［２－８］链烯基、或芳基或者芳烷基；Ａｒ↑［１］是被取代的噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑并噻唑基、噻唑基、吡啶基或苯基；以及Ａｒ↑［２］是被取代的苯基、吲哚基或者苯并咪唑基。本发明专利技术另一方面涉及通式Ⅰ的化合物、其药物组合物、以及测定对ＨＤＭ２结合力的方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及双芳基磺酰胺化合物。特别地，本专利技术涉及能够结合癌蛋白HDM2同时还可以对活体细胞中肿瘤抑制因子p53和/或E2F转录因子的HDM2-依赖型调节作用进行调节的双芳基磺酰胺化合物。本专利技术另一方面涉及含有这类化合物的药物制剂，以及其例如在治疗人或动物方面的应用。
技术介绍
MDM2癌基因最初被克隆为murine double-minute染色体上的放大因子；被编码的主要癌蛋白被定义为MDM2，另外已知人类等价蛋白就是HDM2[Zhang，Wang H；Curr.Pharmaceut.Design 2000；6393-416]。目前已经很好地确立了HDM2与人类癌症之间的关系。由于基因放大或者转录或翻录增加使得HDM2在各种肿瘤中被过分表达[Momand J，Jung D，Wilczynski S，Niland J；Nucleic Acids Res.1998；263453-3459]。灭活p53肿瘤抑制蛋白是人肿瘤形成过程中频繁出现的情形[Lane DP，Lain S；Trends Molec.Med.2002；8S38-S42.]。灭活除了归因于突变缺损以外，它还可能是由例如结合HDM2而引起的。HDM2和p53在体内或体外的相互作用使得由p53介导的转活化作用受到抑制。由于p53肿瘤抑制因子影响络合作用，因此HDM2/p53络合物(complexes)的形成更倾向于通过核质转化形成。HDM2通过与p53的N-末端活化区域结合形成负自身调节环，从而抑制p53的功能并促进p53的蛋白酶降解。干扰这个调节环可用于增加细胞中活性p53的浓度。借助于一系列重复的合成肽确定了HDM2在p53上的结合位置[PicksleySM，Voijtesek B，Sparks A，Lane DP；Oncogene 1994；92523-2529]，并且被绘制成序列18TFSDLW23。尽管含有该序列的更长链肽也是p53/HDM2络合物形成的强效抑制剂，但是六肽p53(18-23)本身具有很低的亲和性[Bttger A，Bttger V，Garcia-Echeverria C，Chène P，Hochkeppel HK，Sampson W，Ang K，Howard SF，Picksley SM，Lane DP；J.Molec.Biol.1997；269744-756]。对由噬菌体所显示的肽库进行筛选也显示了含有HDM2结合基序的序列[Bttger V，Bttger A，Howard SF，Picksley SM，Chene P，Garcia-Echeverria C，Hochkeppel HK，Lane DP；Oncogene 1996；132141-2147]。其中起始的12链肽MPRFMDYWEGLN具有低于微摩尔级的亲和性，比相应的野生型p53衍生肽16QETFSDLWKLLF27效果更强28倍。取代和切断研究显示，8链肽FMDYWEGL是对HDM2具有微摩尔级亲和性的最低活性序列[Bttger A等人，同上]。在相应的p53序列的已知结合模型基础之上[Kussie PH，Gorina S，Marechal V，Elenbaas B，Moreau J，Levine AJ，Pavletich NP；Science 1996；274948-953]，通过引入α，α-二取代氨基酸残基α-氨基异丁(Aib)酸和1-氨基环丙烷羧酸(Ac3c)分别替代Asp和Gly残基，建立了这种肽的螺旋结构。分子模型显示，Tyr侧链对HDM2 Lys94残基的ε-氨基具有亲和性，而二氧磷基甲基苯丙氨酸(Pmp)残基可用于替代Tyr。所得到的肽的效果大约更高7倍，这表明在膦酸酯和氨基之间建立盐桥的假想在实践中是具有可操作性的。最后，检查Trp23的结合袋(pocket)显示其并未被完全占满，这表明在吲哚6-位上的取代基可以增强亲和性。事实也是如此，从而由此可以达到获得足够的效果的目的。因此由野生型p53 12链序列出发，亲和性增加＞1,700倍。p53/HDM2络合物的这种晶体结构以及上述所讨论的肽优化工作表明，p53和HDM2的疏水性裂隙(cleft)之间的主要连接仅仅在于三个p53残基(Phe19、Trp23、以及Leu26)。所讨论的三个侧链的分子量达到大约300Da，这表明使用非肽小分子调节p53/HDM2之间的蛋白质-蛋白质相互作用是可行的。这种假设的正确性已经在一定程度上被证实。对各种微生物提取液进行筛选以找出p53/HDM2相互作用的抑制剂，结果证实一种被称作chlorofusin的真菌代谢物是微摩尔级的抑制剂[Duncan SJ，Grueschow S，Williams DH，McNicholas C，Purewal R，Hajek M，Gerlitz M，Martin S，Wrigley SK，Moore M；J.Am.Chem.Soc.2001；123554-560]。一直以来都知道查耳酮(1，3-二苯基-2-丙烯-1-酮)具有抗肿瘤活性[De Vincenzo R，Ferlini C，Distefano M，Gaggini C，Riva A，Bombardelli E，Morazzoni P，ValentiP，Belluti F，Ranelletti FO，Mancuso S，Scambia G；Cancer ChemotherapyPharmacol.2000；46305-312]。某些查耳酮衍生物，特别是被称作“B-1”的化合物{4-[3-(3，4-二氯-苯基)-丙烯酰基]-苯氧基}-乙酸及其某些类似物对于p53/HDM2络合物的抑制具有高微摩尔级的亲和性[Stoll R，Renner C，HansenS，Palme S，Klein C，Belling A，Zeslawski W，Kamionka M，Rehm T，MuehlhahnP，Schumacher R，Hesse F，Kaluza B，Voelter W，Engh RA，Holak TA；Biochemistry 2001；40336-344]。应用多维NMR技术，已经找到证据证明查耳酮衍生物直接结合于HDM2的p53结合裂隙的Trp23-结合袋的亚位。最后，由p53-衍生化的HDM2-结合肽出发进行肽模拟设计得到乙酰基色氨酰基哌嗪叠氮化物(acyltryptophanylpiperazides)，它是具有低微摩尔级亲和性的p53/HDM2拮抗剂[Luke RWA，Hudson K，Hayward CF，Fielding C，Cotton R，Best R，Giles MB，Veldman MH，Griffiths LA，Jewsbury PJ，BreezeAL，Embrey KJ；Proc.Amer.Assoc.Cancer Res.1999；40#4099；Luke RWA，Jewsbury PJ，Cotton R；PCT Int.Patent Appl.Publ.WO 00/15657；Zeneca Ltd.，UK，2000]。本专利技术目的在于提供一类可用于治疗癌症以及其它增殖性疾病的治疗剂。专利技术概述本专利技术第一方面涉及通式I化本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ化合物在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途，＊＊＊Ⅰ其中Ｗ是Ｃ↓［１－５］支链或直链亚烷基或Ｃ↓［２－５］亚链烯基；ｎ是０或１；Ｒ↑［１］是Ｈ、Ｃ↓［１－８］支链或直链烷基、Ｃ↓［２－８］ 链烯基、或者芳基或芳烷基，其每个任选被一个或多个卤素或ＣＦ↓［３］基团取代；Ａｒ↑［１］是＊＊＊其中Ｘ是Ｓ、Ｏ、ＮＨ或ＮＲ’，其中Ｒ’是Ｃ↓［１－３］烷基；Ｙ是ＣＨ或Ｎ；Ｅ是Ｎ或ＣＲ↑［４］； Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、以及Ｒ↑［１４－１６］各自独立地是（Ａ）↓［ｐ］Ｂ，其中Ａ是Ｃ↓［１－３］烷基，ｐ是０或１，Ｂ是Ｈ、卤素、Ｃ↓［１－５］烷基、ＮＯ↓［２］、ＯＨ、ＮＨ↓［２］、ＮＨＲ↑［ａ］、ＮＲ↑［ｂ］Ｒ↑［ｃ ］、ＳＯ↓［３］Ｈ、ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］、ＮＨＡｒ↑［ａ］、ＳＯ↓［２］ＮＨＡｒ↑［ｂ］、ＳＯ↓［２］ＮＨＲ↑［ｄ］、ＳＯ↓［２］Ａｒ↑［ｃ］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［ｅ］、ＣＦ↓［３］、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ↑［ｆ］、ＣＯＮＨ↓［２］、ＣＯＯＮＨＡｒ↑［ｄ］、ＣＯＮＨＲ↑［ｇ］、ＣＯＡｒ↑［ｅ］、ＣＯＲ↑［ｈ］、Ｓ（ＣＯ）Ｒ↑［ｓ］、ＯＲ↑［ｔ］、ＯＡｒ↑［ｆ］、任选含有一个或多个杂原子的脂环基，其任选被一个或多个ＯＨ、ＣＯＲ↑［ｕ］、卤素或ＣＦ↓［３］基团取代、或任选被一个或多个Ｃ↓［１－５］烷基、卤素、ＳＲ↑［ｉ］或ＣＦ↓［３］基团取代的杂芳基；或者Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］连接形成任选含有一个或多个杂原子的饱和或不饱和环系，其任选被一个或多个卤素、ＯＨ或ＣＦ↓［３］基团取代；Ａｒ↑［ａ－ｆ］ 各自独立地是芳基，其任选被一个或多个Ｃ↓［１－５］烷基、卤素或ＣＦ↓［３］基团取代；Ｒ↑［ａ－ｉ］、Ｒ↑［ｓ］、Ｒ↑［ｔ］和Ｒ↑［ｕ］各自独立地是Ｃ↓［１－５］烷基，其任选被一个或多个烷氧基、卤素或ＣＦ↓［３］基团取代；条件 是，Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］中至少一个不是Ｈ；Ａｒ↑［２］是＊＊＊其中Ｚ是Ｓ、Ｏ、ＮＨ或ＮＲ”，其中Ｒ”是Ｃ↓［１－３］烷基；Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］以及Ｒ↑［９］各自 独立地是（Ｌ）↓［ｑ］Ｍ，其中Ｌ是Ｃ↓［１－３］烷基，ｑ是０或１，Ｍ是Ｈ、Ｃ↓［１－５］烷基、卤素、ＮＯ↓［２］、ＯＨ、ＮＨ↓...

【技术特征摘要】
GB 2002-7-5 0215650.31.通式I化合物在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途， 其中W是C1-5支链或直链亚烷基或C2-5亚链烯基；n是0或1；R1是H、C1-8支链或直链烷基、C2-8链烯基、或者芳基或芳烷基，其每个任选被一个或多个卤素或CF3基团取代；Ar1是 或 或 或 其中X是S、O、NH或NR’，其中R’是C1-3烷基；Y是CH或N；E是N或CR4；R2、R3、R4、以及R14-16各自独立地是(A)pB，其中A是C1-3烷基，p是0或1，B是H、卤素、C1-5烷基、NO2、OH、NH2、NHRa、NRbRc、SO3H、SO2NH2、NHAra、SO2NHArb、SO2NHRa、SO2Arc、SO2Re、CF3、CN、COOH、COORf、CONH2、COONHArd、CONHRg、COAre、CORh、S(CO)Rs、ORt、OArf、任选含有一个或多个杂原子的脂环基，其任选被一个或多个OH、CORu、卤素或CF3基团取代、或任选被一个或多个C1-5烷基、卤素、SRi或CF3基团取代的杂芳基；或者R2和R3连接形成任选含有一个或多个杂原子的饱和或不饱和环系，其任选被一个或多个卤素、OH或CF3基团取代；Ara-f各自独立地是芳基，其任选被一个或多个C1-5烷基、卤素或CF3基团取代；Ra-i、Rs、Rt和Ru各自独立地是C1-5烷基，其任选被一个或多个烷氧基、卤素或CF3基团取代；条件是，R2、R3和R4中至少一个不是H；Ar2是 或 或 其中Z是S、O、NH或NR”，其中R”是C1-3烷基；R5、R6、R7、R8以及R9各自独立地是(L)qM，其中L是C1-3烷基，q是0或1，M是H、C1-5烷基、卤素、NO2、OH、NH2、NHArg、NHRj、NRkRl、SO3H、SO2NH2、SO2NHArh、SO2NHRm、SO2Ari、SO2Rn、CF3、CN、COOH、COORp、CONH2、CONHArj、CONHRq、ORv、COArk或CORr；Rj-r、Rv各自独立地是C1-5烷基；Arg-k各自独立地是芳基；条件是，取代基R5、R6、R7、R8以及R9中至少一个不是H；R10、R11、R12和R13各自独立地是H、C1-5烷基、卤素、NO2、OH、NH2或者CF3。2.根据权利要求1的用途，其中Ar1是 或 Ar2是3.根据权利要求1的用途，其中Ar1是 Ar2是4.根据权利要求1的用途，其中Ar1是 Ar2是5.根据权利要求1的用途，其中Ar1是 Ar2是6.根据权利要求1的用途，其中Ar1是 Ar2是7.根据权利要求1的用途，其中Ar1是 Ar2是8.根据前述权利要求中任意一项的用途，其中-R2、R3和R4各自独立地是(A)pB，其中A是C1-5烷基，p是0或1，B是H、F、Cl、Br、I、C1-5烷基、NO2、OH、NH2、NHRa、NRbRc、SO3H、SO2NH2、NHPh、SO2NHArb、SO2NHRd、SO2Ph、SO2Re、CF3、CN、COOH、COORf、CONH2、COONHPh、CONHRg、S(CO)Rs、ORt、OArf、COPh、CORh、每个可任选被一个或多个OH或CORu基团取代的吗啉代基、哌嗪子基或哌啶子基、或者选自吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噻唑基和吡唑基的杂芳基，其中的每个可任选被一个或多个C1-5烷基、卤素、SRi或CF3基团取代，或者R2和R3一起形成饱和6-元环或不饱和5-元环，其中每个任选含有一个或多个杂原子；以及-R5、R6、R7、R8、以及R9各自独立地是(L)qM，其中L是C1-5烷基，q是0或1，M是H、C1-5烷基、卤素、NO2、OH、NH2、NHPh、NHRj、NRkRl、SO3H、SO2NH2、SO2NHPh、SO2NHRm、SO2Ph、SO2Rn、CF3、CN、COOH、COORp、CONH2、CONHPh、CONHRq、ORv、COPh或CORr。9.根据前述权利要求中任意一项的用途，其中R2、R3和R4各自独立地是(A)pB，其中A是C1-5烷基，p是0或1，B是H、F、Cl、Br、I、C1-5烷基、NO2、OH、NH2、NHRa、NRbRc、SO3H、SO2NH2、NHPh、SO2NHPh、SO2NHRd、SO2Ph、SO2Re、CF3、CN、COOH、COORf、CONH2、COONHPh、CONHRg、S(CO)Rs、ORt、OArf、COPh、CORh、吡啶基、嘧啶基、2-甲硫基嘧啶-5-基、噁唑-2-基、噻唑-2-基、1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基、吗啉-4-基、4-乙酰基-哌嗪-1-基、3-羟基-哌啶-1-基，或者R2和R3一起形成-OCH2CH2O--N-S-N-或任选被一个或多个卤素取代的苯基。10.根据前述权利要求中任意一项的用途，其中R2、R3和R4各自独立地是H、卤素、NO2、SO2Ph、S(CO)Me、COOH、COOEt、OPh、OMe、NHCH2CH2OMe、1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基、2-甲硫基嘧啶-5-基、N-(4-氟苯基)亚磺酰氨基、N-(4-三氟甲基-苯基)-亚磺酰氨基、噁唑-2-基、C1-5烷基、NH2、吗啉-4-基、4-乙酰基-哌嗪-1-基、3-羟基-哌啶-1-基，或者R2和R3一起形成-OCH2CH2O--N-S-N-或任选被一个或多个卤素取代的苯基。11.根据权利要求1-3或8-10中任意一项的用途，其中Ar1是 X是S或N；R2、R3和R4各自独立地是C1-5烷基、S(CO)Me、COOH、NHCH2CH2OMe、COOEt、H、卤素、NO2、SO2Ph、SO2NH-(4-氯苯基)、1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基、吗啉-4-基、2-甲硫基嘧啶-5-基、N-(4-氟苯基)亚磺酰氨基、N-(4-三氟甲基-苯基)-亚磺酰氨基、3-羟基-哌啶-1-基、吡啶-2-基；或者R2和R3形成任选被一个或多个卤素取代的苯基。12.根据权利要求11的用途，其中-R2是卤素、SO2Ph、NO2、Et、SOMe、吗啉-4-基、NHCH2CH2OMe、3-羟基-哌啶-1-基、1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基或2-甲硫基-嘧啶-5-基；-R3是卤素、SO2NH-(4-氯苯基)、H、NO2、N-(4-氟苯基)亚磺酰氨基或N-(4-三氟甲基-苯基)-亚磺酰氨基；以及-R4是H。13.根据权利要求1、4、5、7-10中任意一项的用途，其中Ar1是 Y是CH或N；以及R2、R3和R4各自独立地是H、OH、COOH、CF3、OPh、OMe、NO2、4-乙酰基-哌嗪-1-基、NH2、卤素、吡唑-1-基、噁唑-2-基或C1-5烷基，或者R2和R3一起形成-OCH2CH2O-或-N-S-N-。14.根据权利要求13的用途，其中当Y是CH时-R2是H、NO2或Cl；-R3是NO2、NH2、Cl、CF3、COOH、4-乙酰基-哌嗪-1-基；以及-R4是H、Cl、噁唑-2-基、OH、NO2、NH2、OMe或Me；或者当Y是N时-R2是H；-R3是Br；-R4是Cl或OPh。15.根据权利要求1、2或8-10中任意一项的用途，其中Ar1是 R2和R4是C1-5烷基，R3是COOH或COOEt。16.根据前述权利要求中任意一项的用途，其中-R5、R6、R7、R8和R9各自独立地是H、卤素、OMe、NO2、C1-5烷基、CF3或者OH；以及-R10、R11、R12和R13都是H。17.根据权利要求16的用途，其中-R5是H、C1-5烷基、或卤素；-R6是H、卤素、NO2、或CF3；-R7是H、卤素、OMe、NO2、OH或CF3；-R8是H、卤素或CF3；-R9是H。18.根据前述权利要求中任意一项的用途，其中-W是CH2、CH2CH2或CH(CH3)CH2；以及-R1是H、CH2Ph、CH2CH(Me)2、3-(三氟甲基)苄基、或Me。19.根据前述权利要求中任意一项的用途，其中所述通式I化合物是选自下面的化合物5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酸(3-三氟甲基-苯基)酰胺[1]；5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酸(4-氯苯基)-酰胺[2]；5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酸(4-氟苯基)酰胺[3]；4-溴-5-氯噻吩-2-磺酸(4-氟苯基)酰胺[4]；5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酸(4-羟基苯基)酰胺[5]；5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酸(4-三氟甲基-苯基)酰胺[6]；5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酸(4-氟苯基)甲酰胺[7]；4，5-二溴噻吩-2-磺酸(3，5-双-三氟甲基-苯基)酰胺[8]；5-氯噻吩-2-磺酸(4-三氟甲基-苯基)酰胺[9]；5-氯噻吩-2-磺酸(4-氯苯基)酰胺[10]；5-氯噻吩-2-磺酸(3，5-双-三氟甲基-苯基)酰胺[11]；5-(2-甲硫基-嘧啶-5-基)-噻吩-2-磺酸(3，5-二氯苯基)-酰胺[12]；4-噁唑-2-基-N-(4-三氟甲基-苯基)苯磺酰胺[13]；N-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-4-噁唑-2-基-苯磺酰胺[14]；4-溴-5-氯噻吩-2-磺酸(4-三氟甲基-苯基)酰胺[15]；5-溴噻吩-2-磺酸(4-氯苯基)酰胺[16]；5-溴噻吩-2-磺酸(3，5-二氯苯基)酰胺[17]；5-溴噻吩-2-磺酸(3，5-双-三氟甲基-苯基)酰胺[18]；N-(4-氯苯基)-3-硝基苯磺酰胺[19]；3-硝基-N-(4-三氟甲基-苯基)苯磺酰胺[20]；N-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-3-硝基苯磺酰胺[21]；N-(2，4-二氯苯基)-3-硝基苯磺酰胺[22]；5-苯磺酰基噻吩-2-磺酸(4-三氟甲基-苯基)-酰胺[23]；5-苯磺酰基噻吩-2-磺酸(4-氯苯基)酰胺[24]；5-苯磺酰基噻吩-2-磺酸(3，5-二氯苯基)酰胺[25]；5-氯噻吩-2-磺酸(3，4-二氯苯基)酰胺[26]；4，5-二溴噻吩-2-磺酸(3-三氟甲基-苯基)酰胺[27]；4，5-二溴噻吩-2-磺酸(3，4-二氯苯基)酰胺[28]；N-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-4-氯-3-硝基苯磺酰胺[29]；4-氯-N-(3，4-二氯苯基)-3-硝基苯磺酰胺[30]；5-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-噻吩-2-磺酸(4-三氟甲基-苯基)-酰胺[31]；5-氯噻吩-2，4-二磺酸双-[(4-氟苯基)-酰胺][32]；5-氯噻吩-2，4-二磺酸双-[(4-三氟甲基-苯基)-酰胺][33]；4-甲基-3-硝基-N-(4-三氟甲基-苯基)苯磺酰胺[34]；4-氯-3-硝基-N-(4-三氟甲基-苯基)苯磺酰胺[35]；3-氨基-4-甲基-N-(4-三氟甲基-苯基)苯磺酰胺[36]；N-(4-氯苯基)-4-甲基-3-硝基苯磺酰胺[37]；4-氯-N-(4-氯苯基)-3-硝基-苯磺酰胺[38]；5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酸(3，5-二氯苯基)-酰胺[39]；5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酸(3，5-二氟苯基)-酰胺[40]；5-溴-6-氯吡啶-3-磺酸(4-三氟甲基-苯基)酰胺[41]；5-溴-6-氯吡啶-3-磺酸(3，5-双-三氟甲基-苯基)酰胺[42]；5-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-噻吩-2-磺酸(3，5-双-三氟甲基-苯基)酰胺[43]；5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酸(3，5-双-三氟甲基-苯基)-酰胺[44]；5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酸4-氟苯甲酰胺[45]；5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酸4-三氟甲基苯甲酰胺[46]；4-氯-N-(3，5-二氯苯基)-3-硝基-苯磺酰胺[47]；5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酸[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]酰胺[48]；5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酸[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]酰胺[49]；5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酸甲基-(4-三氟甲基-苯基)酰胺[50]；5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酸(4-氯-苯基)-甲酰胺[51]；以及5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酸甲基-(4-三氟甲基苄基)酰胺[52]；5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸苯甲基-(4-氟-苯甲基)-酰胺[53]；5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸3，5-二氯-苯甲酰胺[54]；5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸3，5-二氟-苯甲酰胺[55]；5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸4-氯-苯甲酰胺[56]；5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸[1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺[57]；5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸(4-氯-苯基)-异丁基-酰胺[58]；5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺[59]；5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺[60]；5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺[61]；5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸对甲苯酰胺[63]；5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸苯甲基-(4-氯-苯基)-酰胺[65]；5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸苯甲基-(4-甲氧基-苯基)-酰胺[66]；5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸(4-氯-苯基)-(3-三氟甲基-苯甲基)-酰胺[67]；5-硝基-噻吩-2-磺酸(4-氯-苯基)-酰胺[68]；4-硝基-噻吩-2-磺酸(4-氯-苯基)-酰胺[69]；5-氯-噻吩-2，4-二磺酸双-[(4-氯-苯基)-酰胺][70]；5-乙基-4-硝基-噻吩-2-磺酸(4-氯-苯基)-酰胺[71]；硫代乙酸S-[5-(4-氯-苯基氨磺酰基)-3-硝基-噻吩-2-基]酯[72]；5-甲基-4-硝基-噻吩-2-磺酸(4-氯-苯基)-酰胺[73]；5-甲基-噻吩-2，4-二磺酸双-[(4-氯-苯基)-酰胺][74]；5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸(3-三氟甲基-苯甲基)-(4-三氟甲基-苯甲基)-酰胺[75]；4-硝基-噻吩-2-磺酸(4-三氟甲基-苯基)-酰胺[76]；4-硝基-噻吩-2-磺酸[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺[77]；5-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)-噻吩-2-磺酸(3，5-双-三氟甲基-苯基)-(3-三氟甲基-苯甲基)-酰胺[78]；5-吗啉-4-基-4-硝基-噻吩-2-磺酸(4-氯-苯基)-酰胺[79]；5-(2-甲氧基-乙基氨基)-4-硝基-噻吩-2-磺酸(4-氯-苯基)-酰胺[80]；4-氯-N-[2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-乙基]-3-硝基-苯磺酰胺[81]；N-[2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-乙基]-4-甲基-3-硝基-苯磺酰胺[82]；N-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-3-硝基-苯磺酰胺[83]；6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酸(3，5-双-三氟甲基-苯基)-酰胺[84]；2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烷-6-磺酸(4-氯-苯基)-酰胺[85]；2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烷-6-磺酸(3，5-双-三氟甲基-苯基)-酰胺[86]；6-苯氧基-吡啶-3-磺酸(4-氯-苯基)-酰胺[87]；5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-氯-3-硝基-苯基)-酰胺[88]；N-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-4-吡唑-1-基-苯磺酰胺[89]；4-(4-氯-苯基氨磺酰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯[90]；4-(3，5-双-三氟甲基-苯基氨磺酰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸[91]；4-(4-氯-苯基氨磺酰基)-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸[92]；2-(4-氯-苯基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯[93]；3，5-二氯-N-(4-氯-苯基)-4-羟基-苯磺酰胺[94]；N-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-3，5-二氯-4-羟基-苯磺酰胺[95]；3，5-二氯-4-羟基-N-(4-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺[96]；N-(4-氯-苯基)-4-硝基-苯-磺酰胺[97]；N-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-4-硝基-苯磺酰胺[98]；4-氨基-N-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-3-氯-苯磺酰胺[99]；3-硝基-N-(4-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺[100]；3，5-二氯-N-(3，5-二氯-苯基)-4-羟基-苯磺酰胺[101]；4-氨基-3-氯-N-(4-氯-苯基)-苯磺酰胺[102]；3-氯-N-(4-氯-苯基)-4-甲氧基-苯磺酰胺[103]；N-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-3-氯-4-甲氧基-苯-磺酰胺[104]；N-(3-氯-4-硝基-苯基)-3，5-双-三氟甲基-苯磺酰胺[105]；3-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-N-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-4-硝基-苯磺酰胺[106]；N-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-硝基-苯磺酰胺[107]；3-(3，5-双-三氟甲基-苯基氨磺酰基)-苯甲酸[108]；3，5-二氯-N-(4-氯-苯甲基)-4-羟基-苯磺酰胺[109]；3，5-二氯-4-羟基-N-(4-三氟甲基-苯甲基)-苯磺酰胺[110]；3，5-二氯-4-羟基-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-苯磺酰胺[111]；4，5-二溴-噻吩-2-磺酸(3，5-二氯-苯基)-酰胺[112]；N-(3，5-二氯-苯基)-4-噁唑-2-基-苯磺酰胺[113]；4-溴-5-氯-噻吩-2-磺酸(3，5-双-三氟甲基-苯基)-酰胺[114]；4-溴-5-氯-噻吩-2-磺酸(3，5-二氯-苯基)-酰胺[115]；5-溴-噻吩-2-磺酸(4-三氟甲基-苯基)-酰胺[116]；5-苯磺酰基-噻吩-2-磺酸(3，5-双-三氟甲基-苯基)-酰胺[117]；5-苯磺酰基-噻吩-2-磺酸(2，4-二氯-苯基)-酰胺[118]；5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(3，5-双-三氟甲基-苯基)-酰胺[119]；苯并[b]噻吩-2-磺酸(3，5-双-三氟甲基-苯基)-酰胺[120]；苯并[1，2，5]噻二唑-5-磺酸(4-氯-苯基)-酰胺[121]；苯并[1，2，5]噻二唑-5-磺酸(3，5-双-三氟甲基-苯基)-酰胺[122]；苯并[1，2，5]噻二唑-5-磺酸(4-三氟甲基-苯基)-酰胺[123]；5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酸(3，5-双-三氟甲基-苯基)-酰胺[124]；4，5-二溴-噻吩-2-磺酸(4-氯-苯基)-酰胺[125]；4，5-二溴-噻吩-2-磺酸(4-三氟甲基-苯基)-酰胺[126]；3，5-二氯-N-(4-氟-苯甲基)-4-羟基-苯磺酰胺[127]；N-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2，6-二氯-苯磺酰胺[128]；5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-酰胺[129]；5-(3-羟基-哌啶-1-基)-4-硝基-噻吩-2-磺酸(4-氯-苯基)-酰胺[130]；以及5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸(4-硝基-苯基)-酰胺[131]。20.根据权利要求19的用途，其中通式I化合物是选自下面的化合物5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酸(4-氯苯基)酰胺[2]；5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酸(4-氟苯基)酰胺[3]；5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酸(4-羟基苯基)酰胺[5]；5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酸(4-三氟甲基-苯基)酰胺[6]；5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酸(4-氟苯基)甲酰胺[7]；4-氯-3-硝基-N-(4-三氟甲基-苯基)-苯-磺酰胺[35]；4-氯-N-(4-氯苯基)-3-硝基苯-磺酰胺[38]；5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酸(3，5-二氯苯基)酰胺[39]；5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酸(3，5-二氟苯基)酰胺[40]；5-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-噻吩-2-磺酸(3，5-双-三氟甲基-苯基)酰胺[43]；5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酸(3，5-双-三氟甲基-苯基)-酰胺[44]；5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酸4-氟苯甲酰胺[45]；5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酸4-三氟甲基苯甲酰胺[46]；4-氯-N-(3，5-二氯苯基)-3-硝基-苯磺酰胺[47]；5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酸[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]酰胺[48]；5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酸[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]酰胺[49]；5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酸(4-氯苯基)甲酰胺[51]；5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸苯甲基-(4-氟-苯甲基)-酰胺[53]；5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸3，5-二氯-苯甲酰胺[54]；5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸3，5-二氟-苯甲酰胺[55]；5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸4-氯-苯甲酰胺[56]；5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸[1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺[57]；5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺[61]；5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸对甲苯酰胺[63]；5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸苯甲基-(4-氯-苯基)-酰胺[65]；5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸苯甲基-(4-甲氧基-苯基)-酰胺[66]；5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸(4-氯-苯基)-(3-三氟甲基-苯甲基)-酰胺[67]；4-硝基-噻吩-2-磺酸(4-氯-苯基)-酰胺[69]；5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸(3-三氟甲基-苯甲基)-(4-三氟甲基-苯甲基)-酰胺[75]；以及N-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-3-硝基-苯磺酰胺[83]。21.根据权利要求19的用途，其中通式I化合物是选自下面的化合物5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酸(4-氯苯基)酰胺[2]；5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酸(4-氟苯基)酰胺[3]；5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酸(4-羟基苯基)酰胺[5]；5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酸(4-三氟甲基-苯基)酰胺[6]；5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酸(4-氟苯基)甲酰胺[7]；5-氯噻吩-2-磺酸(4-三氟甲基-苯基)酰胺[9]；5-溴噻吩-2-磺酸(3，5-双-三氟甲基-苯基)酰胺[18]；5-苯磺酰基-噻吩-2-磺酸(4-三氟甲基-苯基)酰胺[23]；4，5-二溴噻吩-2-磺酸(3-三氟甲基-苯基)酰胺[27]；4，5-二溴噻吩-2-磺酸(3，4-二氯苯基)酰胺[28]；N-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-4-氯-3-硝基苯-磺酰胺[29]；5-氯噻吩-2，4-二磺酸双-[(4-三氟甲基-苯基)酰胺][33]；4-氯-3-硝基-N-(4-三氟甲基-苯基)苯-磺酰胺[35]；5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酸(3，5-二氯苯基)酰胺[39]；5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酸(3，5-二氟苯基)酰胺[40]；5-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-噻吩-2-磺酸(3，5-双-三氟甲基-苯基)酰胺[43]；5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酸(3，5-双-三氟甲基-苯基)酰胺[44]；5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酸4-氟苯甲酰胺[45]；5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酸4-三氟甲基苯甲酰胺[46]；5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酸[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]酰胺[48]；5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酸[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]酰胺[49]；5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酸甲基-(4-三氟甲基-苯基)酰胺[50]；5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酸(4-氯苯基)甲酰胺[51]；以及5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酸甲基(4-三氟甲基-苯甲基)酰胺[52]5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸苯甲基-(4-氟-苯甲基)-酰胺[53]；5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸3，5-二氯-苯甲酰胺[54]；5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸3，5-二氟-苯甲酰胺[55]；5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸4-氯-苯甲酰胺[56]；5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸[1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺[57]；5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺[59]；5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸[2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺[60]；5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸(4-甲氧基-苯基)-酰胺[61]；5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸对甲苯酰胺[63]；5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸苯甲基-(4-氯-苯基)-酰胺[65]；5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸苯甲基-(4-甲氧基-苯基)-酰胺[66]；5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸(4-氯-苯基)-(3-三氟甲基-苯甲基)-酰胺[67]；4-硝基-噻吩-2-磺酸(4-氯-苯基)-酰胺[69]；5-氯-噻吩-2，4-二磺酸双-[(4-氯-苯基)-酰胺][70]；硫代乙酸S-[5-(4-氯-苯基氨磺酰基)-3-硝基-噻吩-2-基]酯[72]；5-甲基-4-硝基-噻吩-2-磺酸(4-氯-苯基)-酰胺[73]；5-甲基-噻吩-2，4-二磺酸双-[(4-氯-苯基)-酰胺][74]；5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸(3-三氟甲基-苯甲基)-(4-三氟甲基-苯甲基)-酰胺[75]；5-(2-甲氧基-乙基氨基)-4-硝基-噻吩-2-磺酸(4-氯-苯基)-酰胺[80]；N-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氯-3-硝基-苯磺酰胺[83]；5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4-氯-3-硝基-苯基)-酰胺[88]；N-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-3-氯-4-甲氧基-苯-磺酰胺[104]；N-(3-氯-4-硝基-苯基)-3，5-双-三氟甲基-苯磺酰胺[105]；4，5-二溴-噻吩-2-磺酸(3，5-二氯-苯基)-酰胺[112]；5-溴-噻吩-2-磺酸(4-三氟甲基-苯基)-酰胺[116]；5-苯磺酰基-噻吩-2-磺酸(3，5-双-三氟甲基-苯基)-酰胺[117]；5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸(3，5-双-三氟甲基-苯基)-酰胺[119]；苯并[b]噻吩-2-磺酸(3，5-双-三氟甲基-苯基)-酰胺[120]；苯并[1，2，5]噻二唑-5-磺酸(3，5-双-三氟甲基-苯基)-酰胺[122]；4，5-二溴-噻吩-2-磺酸(4-氯-苯基)-酰胺[125]；4，5-二溴-噻吩-2-磺酸(4-三氟甲基-苯基)-酰胺[126]；N-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2，6-二氯-苯磺酰胺[128]；5-(3-羟基-哌啶-1-基)-4-硝基-噻吩-2-磺酸(4-氯-苯基)-酰胺[130]；以及5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸(4-硝基-苯基)-酰胺[131]。22.根据前述权利要求中任意一项的用途，其中所述增殖性疾病是癌症。23.根据前述权利要求中任意一项的用途，其中所述化合物按照足以有效抑制HDM2与p53和/或HDM2与E2F转录因子之间的相互作用的用量施用。24.通式Ia化合物 其中W是C1-5支链或直链亚烷基或C2-5亚链烯基；n是0或1；R1是H、C1-8支链或直链烷基、C2-8链烯基、或者芳基或芳烷基，其每个可任选被一个或多个卤素或CF3基团取代；Ar1是 或 或 或 其中X是O、NH或NR’，其中R’是C1-3烷基；E是N或CR4；Y是N；R2、R3、R4、以及R14-16各自独立地是(A)pB，其中A是C1-3烷基，p是0或1，B是H、卤素、C1-5烷基、NO2、OH、NH2、NHRa、NRbRc、SO3H、SO2NH2、NHAra、SO2NHArb、SO2NHRd、SO2Arc、SO2Re、CF3、CN、COOH、COORf、CONH2、COONHArd、CONHRg、COAre、CORh、S(CO)Rs、ORt、OArf、任选含有一个或多个杂原子的脂环基，其任选被一个或多个OH、CORu、卤素或CF3基团取代、或任选被一个或多个C1-5烷基、卤素、SRi或CF3基团取代的杂芳基；或者R2和R3连接形成任选含有一个或多个杂原子的饱和或不饱和环系，其任选被一个或多个卤素、OH或CF3基团取代；Ara-f各自独立地是芳基，其任选被一个或多个C1-5烷基、卤素或CF3基团...

【专利技术属性】
技术研发人员：王淑东，达伦吉布森，肯尼思邓肯，凯文贝利，马克托马斯，戴维麦卡勒姆，丹尼拉泽勒瓦，尼古拉斯J特纳，彼得M费希尔，
申请(专利权)人：西克拉塞尔有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]