用于治疗或预防HCV感染的吡啶基取代的杂环制造技术

本发明专利技术涉及抑制ＨＣＶ病毒复制和／或增殖的吡啶基取代的杂环和其氢化异构体及其药物组合物。本发明专利技术还涉及吡啶基杂环和其氢化异构体和／或含有该化合物的药物组合物治疗或预防ＨＣＶ感染的用途。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗或预防hcv感染的吡啶基取代的杂环的制作方法1.专利
本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求了2002年8月23日提交的申请No.60/405,467、2002年10月11日提交的申请No.60/417,837以及2003年5月15提交的申请No.60/471,373的在先权利，这些申请的内容纳入本文作为参考。2.专利
本专利技术涉及用于治疗或预防丙型肝炎病毒(丙肝病毒HCV)感染的吡啶基取代的杂环及其组合物。具体而言，本专利技术涉及吡啶基取代的杂环和对应的氢化异构体，其组合物以及用这些化合物和组合物抑制HCV复制和/或增殖来作为治疗和/或预防人和动物HCV感染的治疗方法。3.专利技术背景丙肝病毒(HCV)感染是全球人类面临的健康问题，据报道单单美国每年就约150,000新病例。HCV是单链RNA病毒，它被鉴定为大多数非A型、非B型的输血后和移植后的肝炎病例中的致病物，它是急性突发性肝炎的常见病因(Choo等人，Science 244359，1989；Kuo等人，Science 244362，1989；和Alter等人，Current Perspective in Hepatology，p.83，1989)。据估计感染了HCV的患者有50％以上变成慢性感染而其中的20％在20年内发展成肝硬化(Davis等人，New Engl.J.Med.3211501，1989；Alter等人，CurrentPerspective in Hepatology，p.83，1989；Alter等人，New Engl.J.Med.3271899，1992；和Dienstag Gastroenterology 85430，1983)。而且，治疗HCV感染的唯一可行的治疗剂是干扰素-α(INTRONA，PEG-INTRONA，Schering-Plough；ROFERON-A，Roche)。然而，大多数患者对干扰素-α没有反应，而且在有反应的患者中，在治疗停止后6-12个月内有很高的复发比例(Liang等人，J.Med.Virol.4069，1993)。病毒唑(一种对许多RNA和DNA病毒有广谱活性的鸟苷类似物)已经在临床试验中显示出在与干扰素-α组合时能有效抵抗慢性HCV感染(例如参见，Poynard等人，Lancet 3521426-1432，1998；Reichard等人，Lancet 35183-87，1998)，这一组合治疗最近已经得到批准(REBETRON，Schering-Plough)。然而，其反应比例仍然远低于50％。因此，需要有其它的化合物来治疗和预防HCV感染。4.专利技术概述本专利技术一方面提供了吡啶基取代的杂环，它是丙肝病毒(“HCV”)复制和/或增殖的强效抑制剂。在一个实施方案中，该化合物是具有以下“核心”结构和编号规则的具有结构式(I)的吡啶基取代的杂环及其B-环氢化异构体 其中B环是芳族环或非芳族环，其包括有1-4个杂原子。X、Y、Z相互独立地选自C、CH、N、NR16、NR18、S或O，和U和T各自独立选自C、CH或N，条件是X和Y不均为O。“A”或“C”环中的一个环是吡啶环，另一个环是苯环或吡啶环。当“A”和/或“C”是吡啶基时，该环可以通过任何可利用的碳原子与所述的“B”环相连。因此，“A”和/或“C”环可以是吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基环。“A”环包括在连接位(2′-或6′-位)的邻位上的取代基，还可任选地包括1-4个额外的取代基。取代基的性质可以有很大的不同。用于取代“A”环的典型取代基包括卤代、氟代、氯代、烷基、烷硫基、烷氧基、烷氧基羰基、芳烷氧羰基、芳氧羰基、环杂烷基、氨基甲酰基、卤烷基、二烷基氨基或氨磺酰基及其取代的版本。在一个实施方案中，“A”环是在2′-和6′-位有二取代而在其它位置没有取代。“C”环由式-NR11C(O)R12的取代基在间位(3”或5”)取代，其中R11是氢、烷基或甲基，和R12是取代的烷基、卤烷基、二卤代甲基、二氯甲基、环杂烷基或取代的环杂烷基。在一个实施方案中，R12是卤烷基或二氯甲基。“C”环还可在2”-，4”-，5”-和/或6”-位中一个或多个位置上被相同或不同的卤素基团任选地取代。如本领域技术人员所理解的，“B”环的实际的电子分布或双键的排布取决于取代基X、Y、Z、T和/或U的特性。如本文所述，结构式(I)具体至少包括以下6个结构 其中A、B、D、E、G、J、K、L、M、R11和R12如上定义。如本文所述的，结构式(I)具体包括例如至少以下的B-环氢化异构体 其中A、B、D、E、G、J、K、L、M、R11、R12、R16和R18如上定义。本专利技术另一方面提供了包含本专利技术化合物的组合物。该组合物通常包含本专利技术的吡啶基取代的杂环或氢化异构体(如本说明书通篇所述)或盐、水合物、溶剂化物或N-氧化物，以及合适的赋形剂、载体或稀释剂。该组合物可以配制成用于兽用或人用。本专利技术的化合物是HCV复制和/或增殖的强效抑制剂。因此，本专利技术还有一个方面提供了抑制HCV复制和/或增殖的方法，该方法包括使丙肝毒粒与抑制HCV复制和/或增殖有效量的本专利技术化合物或组合物接触。该方法可以在体外或体内进行，可以用作治疗和/或预防HCV感染的治疗方法。本专利技术最后一个方面提供了治疗和/或预防HCV感染的方法。该方法通常涉及将治疗或预防HCV感染有效量的本专利技术的化合物或组合物给予已有HCV感染或有可能发生HCV感染的对象。该方法可在动物(兽用)或人体内进行。5.附图简述附图说明图1提供了本专利技术的示例化合物。图2-63提供了合成本专利技术化合物的典型合成方案。6.较佳实施方案详述6.1定义本文所用的术语下列术语意欲具有下列意义“烷基，”其本身或作为另一取代基的一部分，指饱和或不饱和的、支链、直链或环状单价烃基，其从母烷、烯或炔的单一碳原子移除一个氢原子而得。典型的烷基包括，但不局限于，甲基；乙基类例如乙基、乙烯基、乙炔基；丙基类例如丙-1-基、丙-2-基、环丙-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基类例如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、环丁-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等。术语“烷基”具体包括具有任何饱和度或饱和水平的基团，即，只有碳-碳单键的基团、有一个或多个碳-碳双键的基团、具有一个或多个碳-碳三键的基团以及有碳-碳单键、双键、三键的组合的基团。当希望表示特定的饱和水平时，采用了“链烷基”，“烯基”和/或“炔基”的表述。烷基较佳包含1-15个原子(C1-C15烷基)，更佳地包含1-10个原子(C1-C10烷基)，还要佳地包含1-6个原子(C1-C6烷基或低级烷基)。“链烷基”，本身或作为另一取代基的部份，指饱和的支链、直链或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有结构式（Ⅰ）或（Ⅱ）的化合物：＊＊＊或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或Ｎ－氧化物，其中：Ｂ环是包括１－４个杂原子的非芳族或芳族环，其中Ｘ、Ｙ、Ｚ各自独立选自Ｃ、ＣＨ、Ｎ、ＮＲ↑［１６］、ＮＲ↑［ １８］、Ｓ或Ｏ，条件是Ｘ和Ｙ不都是Ｏ；Ｕ和Ｔ各自独立选自Ｃ、ＣＨ或Ｎ；Ｚ是Ｎ或－ＣＨ－；Ａ是Ｎ或－ＣＲ↑［２］－；Ｂ是Ｎ或－ＣＲ↑［３］－；Ｄ是Ｎ或－ＣＲ↑［４］－；Ｅ是Ｎ或－ＣＲ↑［５］－； Ｇ是Ｎ或－ＣＲ↑［６］－；Ｊ是Ｎ或－ＣＲ↑［１４］－；Ｋ是Ｎ或－ＣＲ↑［８］－；Ｌ是Ｎ或－ＣＲ↑［９］－；Ｍ是Ｎ或－ＣＲ↑［１０］－；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［６］各自独立选自氢、卤代、氟代、氯代、烷 基、甲基、取代的烷基、烷硫基、取代的烷硫基、烷氧基、甲氧基、异丙氧基、取代的烷氧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳烷氧羰基、取代的芳烷氧羰基、芳氧羰基、取代的芳氧羰基、环杂烷基、取代的环杂烷基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、卤烷基、三氟甲基、氨磺酰基、取代的氨磺酰基和甲硅烷基醚，条件是Ｒ↑［２］和Ｒ↑［６］的一个不是氢；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［５］各自独立选自氢、卤代、氯代、烷基、取代的烷基、烷硫基、取代的烷硫基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳烷氧 羰基、取代的芳烷氧羰基、芳氧羰基、取代的芳氧羰基、环杂烷基、取代的环杂烷基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、卤烷基、氨磺酰基和取代的氨磺酰基；Ｒ↑［４］选自氢、卤代、烷基、取代的烷基、烷硫基、取代的烷硫基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基 、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳烷氧羰基、取代的芳烷氧羰基、芳氧羰基、取代的芳氧羰基、二烷基氨基、取代的二烷基氨基、卤烷基、氨磺酰基和取代的氨磺酰基；Ｒ↑［７］是－ＮＲ↑［１１］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１２］； Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１４］各自独立为氢、卤代或氟代；Ｒ↑［１１］是氢，烷基或甲基；和Ｒ↑［１２］选自取代的烷基、卤烷基、卤代甲基、二卤代甲基、二氯甲基、环杂烷基和取代的环杂烷基；Ｒ↑［１６］和 Ｒ↑［１８］各自独立选自氢、低级烷基、取代的低级烷基、低级杂烷基、取代的低级杂烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2002-8-23 60/405,467;US 2002-10-11 60/417,837;U1.一种具有结构式(I)或(II)的化合物 或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或N-氧化物，其中B环是包括1-4个杂原子的非芳族或芳族环，其中X、Y、Z各自独立选自C、CH、N、NR16、NR18、S或O，条件是X和Y不都是O；U和T各自独立选自C、CH或N；Z是N或-CH-；A是N或-CR2-；B是N或-CR3-；D是N或-CR4-；E是N或-CR5-；G是N或-CR6-；J是N或-CR14-；K是N或-CR8-；L是N或-CR9-；M是N或-CR10-；R2和R6各自独立选自氢、卤代、氟代、氯代、烷基、甲基、取代的烷基、烷硫基、取代的烷硫基、烷氧基、甲氧基、异丙氧基、取代的烷氧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳烷氧羰基、取代的芳烷氧羰基、芳氧羰基、取代的芳氧羰基、环杂烷基、取代的环杂烷基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、卤烷基、三氟甲基、氨磺酰基、取代的氨磺酰基和甲硅烷基醚，条件是R2和R6的一个不是氢；R3和R5各自独立选自氢、卤代、氯代、烷基、取代的烷基、烷硫基、取代的烷硫基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳烷氧羰基、取代的芳烷氧羰基、芳氧羰基、取代的芳氧羰基、环杂烷基、取代的环杂烷基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、卤烷基、氨磺酰基和取代的氨磺酰基；R4选自氢、卤代、烷基、取代的烷基、烷硫基、取代的烷硫基、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳烷氧羰基、取代的芳烷氧羰基、芳氧羰基、取代的芳氧羰基、二烷基氨基、取代的二烷基氨基、卤烷基、氨磺酰基和取代的氨磺酰基；R7是-NR11C(O)R12；R8、R9、R10和R14各自独立为氢、卤代或氟代；R11是氢，烷基或甲基；和R12选自取代的烷基、卤烷基、卤代甲基、二卤代甲基、二氯甲基、环杂烷基和取代的环杂烷基；R16和R18各自独立选自氢、低级烷基、取代的低级烷基、低级杂烷基、取代的低级杂烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、低级卤烷基、单卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基、三氟甲基、低级烷硫基、取代的低级烷硫基、低级烷氧基、取代的低级烷氧基、甲氧基、取代的甲氧基、低级杂烷氧基、取代的低级杂烷氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环杂烷氧基、取代的环杂烷氧基、低级卤代烷氧基、单卤代甲氧基、二卤代甲氧基、三卤代甲氧基、三氟甲氧基、低级二-或单烷基氨基、取代的低级二-或单烷基氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、苯氧基、取代的苯氧基、芳烷基、取代的芳烷基、芳烷氧基、取代的芳烷氧基、苄基、苄氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、杂芳烷氧基、取代的杂芳烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、取代的低级烷氧基羰基、芳氧羰基、取代的芳氧羰基、芳烷氧羰基、取代的芳烷氧羰基、氨基甲酸酯、取代的氨基甲酸酯、氨基甲酰基、取代的氨基甲酰基、氨磺酰基、取代的氨磺酰基和式-L-R17的基团，其中“L”是接头，和R17是环烷基、取代的环烷基、环杂烷基或取代的环杂烷，条件是(i)A、B、D、E、G、J、K、L或M的至少一个是N；(ii)A、B、D、E或G中不超过一个是N；和(iii)J、K、L或M中不超过一个是N。2.根据权利要求1所述的化合物，其中A、B、D、E或G中的一个是N，J、K、L或M中的一个是N。3.根据权利要求1所述的化合物、其中A、B、D、E或G中的一个是N，J、K、L或M均不是N。4.根据权利要求1所述的化合物、其中A、B、D、E或G均不是N，J、K、L或M中的一个是N。5.根据权利要求1所述的化合物，其中B-环是噁唑或其氢化异构体。6.根据权利要求1所述的化合物，其中B环是噻唑或其氢化异构体。7.根据权利要求1所述的化合物，其中B环是咪唑或其氢化异构体。8.根据权利要求1所述的化合物，其中B环是三唑或其氢化异构体。9.根据权利要求1所述的化合物，其中B环是噁二唑或其氢化异构体。10.根据权利要求1所述的化合物，其中B环是异噁唑或其氢化异构体。11.根据权利要求1所述的化合物，其中B环是吡唑或其氢化异构体。12.根据权利要求1所述的化合物，其中B环是噻二唑或其氢化异构体。13.根据权利要求1-12任一所述的化合物，其中R7是-NR11C(O)R12，其中R11是氢或甲基，R12是-CHCl2。14.根据权利要求13所述的化合物，其中X是N，Y是O，且Z是-CH-。15.根据权利要求1-13任一所述的化合物，其中A是-CR2-，G是-CR6-，R7是-NR11C(O)R12，其中R11是氢或甲基，R12是-CHCl2。16.根据权利要求15所述的化合物，其中B是-CR3-，D是N，E是-CR5-，J是-CR14-，K是-CR8-，L是-CR9-，M是-CR10-，且R3、R5、R9、R10和R14均为氢。17.根据权利要求16所述的化合物，其中R8是氟。18.根据权利要求15所述的化合物，其中B是-CR3-，D是-CR4-，E是-CR5-，J是-CR14-，K是-CR8-，L是-CR9-，M是N，且R3、R4、R5、R8、R9和R14均为氢。19.根据权利要求15所述的化合物，其中B是-CR3-，D是-CR4-，E是-CR5...

【专利技术属性】
技术研发人员：R辛格，D戈夫，J帕特里奇，H卢，
申请(专利权)人：里格尔药品股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]