基于环丙基稠合的吡咯烷二肽基肽酶IV抑制剂、它们的制备方法及用途技术

提供具有式（Ⅰ）的抑制二肽基肽酶Ⅳ（ＤＰ４）的化合物，其中ｘ为０或１且ｙ为０或１（条件是当ｙ＝０时ｘ＝１，和当ｙ＝１时ｘ＝０）；ｎ为０或１；Ｘ为Ｈ或ＣＮ；并且其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］如在此描述。也提供治疗糖尿病和相关疾病的方法，尤其是Ⅱ型糖尿病和其它在此概述的疾病，该方法使用这样的ＤＰ４抑制剂或这样的ＤＰ４抑制剂和一种或多种另一种抗糖尿病药例如二甲双胍、格列本脲、曲格列酮、吡格列酮、瑞格列酮和／或胰岛素和／或一种或多种降血脂药和／或抗肥胖症药和／或其它的治疗药物的组合。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
基于环丙基稠合的吡咯烷二肽基肽酶iv抑制剂、它们的制备方法及用途的制作方法本申请是申请日为2001年3月5日，申请号为01806315.2，专利技术名称为“基于环丙基稠合的吡咯烷二肽基肽酶IV抑制剂、它们的制备方法及用途”的专利技术专利申请的分案申请。本专利技术涉及基于环丙基-稠合的吡咯烷二肽基肽酶IV(DP-4)抑制剂，和涉及单独使用这样的环丙基-稠合的吡咯烷，或与另一类型的抗糖尿病药和/或其它类型的治疗药物组合，用于治疗糖尿病、尤其是II型糖尿病，以及高血糖、X综合征、糖尿病并发症、高胰岛素血症、肥胖症、动脉粥样硬化和相关疾病，以及各种免疫调节疾病和慢性炎性肠道疾病的方法。二肽基肽酶IV(DP-4)为一种膜结合非典型丝氨酸氨基二肽酶，该酶位于多种组织(肠、肝、肺、肾)中以及循环的T-淋巴细胞(在那里所述酶被称作CD-26)中。它担负体内某些内源肽(GLP-1(7-36)，胰高血糖素)的代谢裂解并且体外已证实对多种其它的肽(GHRH、NPY、GLP-2、VIP)具有蛋白水解活性。GLP-1(7-36)为一种经小肠中的前胰高血糖素(proglucagon)的翻译后加工衍生的29个氨基酸的肽。GLP-1(7-36)在体内具有包括刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、促进饱满感和减慢胃排空在内的多种作用。根据它的生理学分布模式(profile)，预期GLP-1(7-36)在预防和治疗II型糖尿病和潜在的肥胖症方面是有益的。为支持这个权利要求，在糖尿病患者中外源给予GLP-1(7-36)(连续灌注)已证实在这个患者人群中的有效性。遗憾地是，GLP-1(7-36)在体内迅速降解且显示具有短的体内半衰期(t1/2≈1.5min)。根据遗传学繁殖的DP-4KO小鼠的研究和使用选择性DP-4抑制剂的体内/体外研究，已显示DP-4是体内GLP-1(7-36)的主要降解酶。通过DP-4对GLP-1(9-36)的有效，可降解GLP-1(7-36)，据推测它可作为对GLP-1(7-36)的生理学拮抗剂起作用。因此，体内抑制DP-4将增强GLP-1(7-36)的内源性水平且减少它的拮抗剂GLP-1(9-36)的形成，由此可用来改善糖尿病症状。按照本专利技术，提供抑制DP-4并具有以下结构的基于环丙基-稠合的吡咯烷化合物，并且包括它们的药学上可接受的盐，和它们的前药酯和它们的所有立体异构体， 其中x为0或1且y为0或1(条件是当y＝0时x＝1，和当y＝1时x＝0)；n为0或1；X为H或CN(即氰基)；R1、R2、R3和R4为相同或不同的并且独立选自H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、二环烷基、三环烷基、烷基环烷基、羟基烷基、羟基烷基环烷基、羟基环烷基、羟基二环烷基、羟基三环烷基、二环烷基烷基、烷硫基烷基、芳基烷硫基烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基和环杂烷基烷基，所有这些基团通过可以利用的碳原子由1、2、3、4或5个选自以下的基团任选取代，包括氢、卤代基、烷基、多卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、多卤代烷氧基、烷氧基羰基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、多环烷基、杂芳基氨基、芳基氨基、环杂烷基、环杂烷基烷基、羟基、羟基烷基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羟基、烷硫基、烷基羰基、酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、链烯基氨基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷基氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基亚硫酰基、亚磺酰氨基或磺酰基；和R1和R3可任选连接在一起以形成-(CR5R6)m-，其中m为2-6，且R5和R6为相同或不同的并且独立选自羟基、烷氧基、氰基、H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基、卤代基、氨基、取代的氨基、环杂烷基烷基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或烷基氨基羰基氨基，或R1和R4可任选连接在一起以形成-(CR7R8)p-，其中p为2-6，且R7和R8为相同或不同的并且独立选自羟基、烷氧基、氰基、H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基、卤代基、氨基、取代的氨基、环杂烷基烷基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或烷基氨基羰基氨基，或者R1和R3任选与 连接在一起形成包含总数2-4个选自N、O、S、SO或SO2的杂原子的5-7元环；或者R1和R3任选与 连接在一起以形成4-8元环杂烷基环，其中环杂烷基环具有稠合于其上的任选的芳基环或稠合于其上的任选的3-7元环烷基环。因此，本专利技术的式I化合物包括以下结构 另外，按照本专利技术，提供用于治疗糖尿病、尤其是II型糖尿病，以及受损的葡萄糖内环境稳定、受损的葡萄糖耐受性、不育症、多囊卵巢综合征、生长障碍、虚弱、关节炎、移植术中的同种异体移植排斥、自身免疫疾病(例如硬皮病和多发性硬化症)、各种免疫调节疾病(例如红斑狼疮或牛皮癣)、AIDS、肠道疾病(例如引起坏死的肠炎、微绒毛包涵体病或乳糜泻)、炎性肠道综合征、化学疗法诱发的肠粘膜萎缩或损伤、神经性厌食症、骨质疏松症、X综合征、代谢障碍综合征、糖尿病并发症、高胰岛素血症、肥胖症、动脉粥样硬化和相关疾病、以及炎性肠道疾病(例如克郎氏病和溃疡性结肠炎)的方法，其中给予需要治疗的病人治疗有效量的结构I的化合物(该化合物抑制DP 4)。在Johannsson J.Clin.Endocrinol.Metab.，82，727-734(1997)中详细描述了集合称作为“X综合征”或代谢综合征的症状、疾病和病症。另外，按照本专利技术，提供用于治疗糖尿病和如在上文及在下文中定义的相关疾病以及以上提及的任何其它的疾病的方法，其中治疗有效量的结构I的化合物与一、二、三种或更多种其它类型的抗糖尿病药(可用于治疗糖尿病和相关疾病)和/或一、二或三种或更多种其它类型的治疗药物的组合被给予需要治疗的病人。术语“糖尿病和相关疾病”指II型糖尿病、I型糖尿病、受损的葡萄糖耐受性、肥胖症、高血糖、X综合征、代谢障碍综合征、糖尿病并发症、代谢障碍综合征和高胰岛素血症。集合称作为“糖尿病并发症”的症状、疾病和病症包括视网膜病、神经病和肾病变以及其它已知的糖尿病并发症。在此使用的术语“其它类型的治疗药物”指一种或多种抗糖尿病药(除式I的DP4抑制剂以外)、一种或多种抗肥胖症药，和/或一种或多种调节血脂药(包括抗动脉粥样硬化药)，和/或一种或多种用于治疗不育症的药物，一种或多种用于治疗多囊卵巢综合征的药物，一种或多种治疗生长障碍的药物，一种或多种用于治疗虚弱的药物、一种或多种用于治疗关节炎的药物，一种或多种用于预防移植术中的同种异体移植排斥的药物，一种或多种用于治疗自身免疫疾病的药物，一种或多种抗AISD药物，一种或多种抗骨质疏松症药物，一种或多种用于治疗免疫调节疾病的药物，一种或多种用于治疗慢性炎性肠道疾病或综合征的药物和/或一种或多种用于治疗神经性厌食症的药物。在此使用的术语“调节血脂药”指的是降低LDL和/或升高HDL和/或降低甘油三酯和/或降本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合，所述药物组合包含ＤＰ４抑制剂化合物或其所有的立体异构体，或其药学上可接受的盐，或其前药酯或其所有的立体异构体，以及用于治疗糖尿病和相关疾病的除ＤＰ４抑制剂以外的抗糖尿病药、抗肥胖症药和／或调节血脂药，所述ＤＰ４抑制剂化合物的结构如下：＊＊＊在此ｘ为０或１且ｙ为０或１，条件是当ｙ＝０时ｘ＝１，和当ｙ＝１时ｘ＝０；并且其中ｎ为０或１；Ｘ为Ｈ或ＣＮ；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］为相同或不同的并且独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、二环烷基、三环烷基、烷基环烷基、羟基烷基、羟基烷基环烷基、羟基环烷基、羟基二环烷基、羟基三环烷基、二环烷基烷基、烷硫基烷基、芳基烷硫基烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基或环杂烷基烷基，所有这些基团通过可以利用的碳原子由１、２、３、４或５个选自以下的基团任选取代，包括：氢、卤代基、烷基、多卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、多卤代烷氧基、烷氧基羰基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、多环烷基、杂芳基氨基、芳基氨基、环杂烷基、环杂烷基烷基、羟基、羟基烷基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羟基、烷硫基、烷基羰基、酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、链烯基氨基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷基氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基、氨基亚硫酰基、氨基磺酰基、烷基亚硫酰基、亚磺酰氨基或磺酰基；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］可任选连接在一起以形成－（ＣＲ↑［５］Ｒ↑［６］）↓［ｍ］－，其中ｍ为２－６，且Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］为相同或不同的并且独立选自羟基、烷氧基、Ｈ、烷基、链烯基、炔基、环烷基、卤代基、氨基、取代的氨基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或烷基氨基羰基氨基，或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［４］可任选连接在一起以形成－（ＣＲ↑［７］Ｒ↑［８］）↓［ｐ］－，其中ｐ为２－６，且Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］为相同或不同的并且独立选自羟基、烷氧基、氰基、Ｈ、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、卤代基、氨基、取代的氨基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷氧基羰基、...

【技术特征摘要】
US 2000-3-10 60/1885551.一种药物组合，所述药物组合包含DP4抑制剂化合物或其所有的立体异构体，或其药学上可接受的盐，或其前药酯或其所有的立体异构体，以及用于治疗糖尿病和相关疾病的除DP4抑制剂以外的抗糖尿病药、抗肥胖症药和/或调节血脂药，所述DP4抑制剂化合物的结构如下 在此x为0或1且y为0或1，条件是当y＝0时x＝1，和当y＝1时x＝0；并且其中n为0或1；X为H或CN；R1、R2、R3和R4为相同或不同的并且独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、二环烷基、三环烷基、烷基环烷基、羟基烷基、羟基烷基环烷基、羟基环烷基、羟基二环烷基、羟基三环烷基、二环烷基烷基、烷硫基烷基、芳基烷硫基烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基或环杂烷基烷基，所有这些基团通过可以利用的碳原子由1、2、3、4或5个选自以下的基团任选取代，包括氢、卤代基、烷基、多卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、多卤代烷氧基、烷氧基羰基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、多环烷基、杂芳基氨基、芳基氨基、环杂烷基、环杂烷基烷基、羟基、羟基烷基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羟基、烷硫基、烷基羰基、酰基、烷氧基羰基、氨基羰基、炔基氨基羰基、烷基氨基羰基、链烯基氨基羰基、烷基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰氨基、烷基氨基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基、氨基亚硫酰基、氨基磺酰基、烷基亚硫酰基、亚磺酰氨基或磺酰基；R1和R3可任选连接在一起以形成-(CR5R6)m-，其中m为2-6，且R5和R6为相同或不同的并且独立选自羟基、烷氧基、H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、卤代基、氨基、取代的氨基、环烷基烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或烷基氨基羰基氨基，或R1和R4可任选连接在一起以形成-(CR7R8)p-，其中p为2-6，且R7和R8为相同或不同的并且独立选自羟基、烷氧基、氰基、H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、卤代基、氨基、取代的氨基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或烷基氨基羰基氨基，或者R1和R3任选与 一起形成包含总数2-4个选自N、O、S、SO或SO2的杂原子的5-7元环；或者R1和R3任选与 一起形成4-8元环杂烷基环，其中环杂烷基环具有稠合于其上的任选的芳基环或稠合于其上的任选的3-7元环烷基环；前提是当x是1和y是0，X为H，n是0，及R1和R5中之一为H而另一个为烷基时，则R3不是吡啶基或取代的吡啶基，其中，烷基单独或作为另一个基团的部分含有1-20个碳原子；其中，环烷基单独或作为另一个基团的部分含有3-20个形成环的碳原子，包括含有1-3个环的饱和的或包含1或2个双键的环状烃基，包括单环烷基、二环烷基和三环烷基，它们可任选地稠合于1或2个芳族环上，其中，环烯基单独或作为另一个基团的部分指含有3-12个碳原子的环状烃基；其中，链烯基单独或作为另一个基团的部分含有2-20个碳原子；其中，炔基单独或作为另一个基团的部分含有2-20个碳原子；其中，芳基单独或作为另一个基团的部分在环部分包含6-10个碳，并且可任选稠合于芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基环上，其中，环杂烷基单独或作为另一个基团的部分是5-、6-或7-元饱和的或部分不饱和的环，它包括1-2个选自氮、氧和/或硫的杂原子，它可以任选地稠合于芳基、环烷基、杂芳基或环杂...

【专利技术属性】
技术研发人员：JA罗布尔，RB苏尔斯基，DJ奥格里，DR马宁，LG哈曼，DA贝特本纳，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]