羟基甾族化合物的预防和治疗应用制造技术

３－羟基－７－羟基甾族化合物和３－氧代－７－羟基甾族化合物，特别是其７β－同分异构体，及其药用酯有效用于保护以防局部缺血诱导的对外周器官，如心脏或肾的损伤，以及治疗脊髓损伤。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及3-羟基-7-羟基甾族化合物及其某些酮衍生物的某些新的预防和治疗应用，特别是这些化合物预防或治疗由局部缺血应激导致的外周器官，如心脏或肾损伤，以及治疗脊髓损伤的应用。使用神经保护特异的模型，我们已经证明该类型的化合物具有神经保护活性。我们现在已经发现导致该神经保护作用的相同作用方式在外周器官，如心脏和肾的组织中也起作用，因此化合物还具有心脏保护作用和保护以防缺血性肾损伤的能力。因此，本专利技术提供3-羟基-7-羟基甾族化合物或3-氧代-7-羟基甾族化合物或其药用酯在制备药物中的应用，所述药物用于保护以防对外周器官(例如除了脑和脊髓以外身体中的任何功能性组织)的缺血性损伤，特别是心脏损伤或肾损伤，和用于治疗脊髓损伤诱导的损害。优选用于本专利技术的一类具体化合物是7β-羟基甾族化合物，在这些之中，本专利技术特别感兴趣的化合物是3β，7β-二羟基甾族化合物及其药用酯。优选的酯是羧酸酯和氨基酸酯。可以用于本专利技术的任选取代的3β，7β-二羟基甾族化合物及其药用酯和其它衍生物的实例是式(I)的那些化合物及其药用盐和酯 其中R1和R2彼此相同或不同并且各自表示氢原子，含有1-6个碳原子的烷基，含有2-6个碳原子的烯基，含有2-6个碳原子的炔基，含有6-10个碳原子的芳基，甲酰基，含有2-7个碳原子的烷基羰基，含有3-7个碳原子的烯基羰基，含有3-7个碳原子的炔基羰基，含有7-11个碳原子的芳基羰基，含有8-15个碳原子的芳烷基羰基，含有9-15个碳原子的芳烯基羰基，氨基酸残基，或定义如下的杂环-羰基；Ra和Rb之一表示式-Rc的基团，优选为β构型，另一个表示氢原子，或者Ra和Rb一起表示氧代基团；Rc表示含有1-6个碳原子的烷酰基，芳基羰基，其中芳基部分是含有6-10个环碳原子的芳族碳环基团，定义如下的杂环-羰基，或式-OR4的基团，其中R4表示对于R1和R2上述定义的基团和原子中的任何一个；环A， 是苯环或环己烷环；当环A是环己烷时，环B中的虚线表示碳-碳单或双键，并且n为1；或当环A是苯环时，环B中的虚线表示碳-碳单键并且n为0；所述杂环-羰基是式R3-CO的基团，其中R3表示含有3-7个环原子的杂环基团，在环原子中1-3个是选自氮原子，氧原子和硫原子的杂原子，其余原子中至少一个是碳原子；所述烷基，烯基和炔基，和所述烷基羰基、烯基羰基和炔基羰基的烷基、烯基和炔基部分为未被取代或含有下列取代基ψ中的至少一个取代基ψ羟基，巯基，卤原子，氨基，含有1-6个碳原子的烷基氨基，其中每个烷基含有1-6个碳原子的二烷基氨基，氨基甲酰基，硝基，含有1-6个碳原子的烷氧基，含有1-6个碳原子的烷硫基，羧基，烷氧羰基和含有6-10个碳原子的未取代的芳基；所述芳基，所述杂环基，和所述芳基羰基和所述芳烷基羰基的芳基部分为未被取代或含有下列取代基ξ中的至少一个取代基ξ取代基ψ中任何一个，含有1-6个碳原子的烷基，含有1-6个碳原子的羟烷基，含有1-6个碳原子的卤代烷基。 通过附图说明本专利技术的化合物的活性，其中图1A显示与实施例22有关的数据，其表示为每400μm长度的CA1区域完好的神经元的平均数±SEM；图1B显示实施例22的数据，其表示为与设定为100％的假手术动物相比每400μm长度的CA1区域完好的神经元的百分率；图1C显示实施例22的数据，其表示为当将局部缺血组的存活神经元的数目设定为0和假手术组的那些设定为100％时神经保护的绝对百分率；图2显示实施例23中在区域局部缺血之前，之中和之后对照载体处理的心脏和7β-OH EPLA处理的心脏的梗塞大小；在25分钟时将7β-OHEPLA加入灌注液，在55分钟时引入区域局部缺血，在85分钟时再灌注局部缺血区域；图3显示实施例23中在区域局部缺血之前，之中和之后对照载体处理的心脏和7β-OH EPLA处理的心脏的冠状血流量；在25分钟时将7β-OHEPLA加入灌注液，在55分钟时引入区域局部缺血，在85分钟时再灌注局部缺血区域；图4显示实施例23中在区域局部缺血之前，之中和之后对照载体处理的心脏和7β-OH EPLA处理的心脏的心率；在25分钟时将7β-OH EPLA加入灌注液，在55分钟时引入区域局部缺血，在85分钟时再灌注局部缺血区域；图5显示实施例23中在区域局部缺血之前，之中和之后对照载体处理的心脏和7β-OH EPLA处理的左心室发展压(developed pressure)；在25分钟时将7β-OH EPLA加入灌注液，在55分钟时引入区域局部缺血，在85分钟时再灌注局部缺血区域；和图6显示实施例23中在区域局部缺血之前，之中和之后对照载体处理的心脏和7β-OH EPLA处理的末期舒张压；在25分钟时将7β-OH EPLA加入灌注液，在55分钟时引入区域局部缺血，在85分钟时再灌注局部缺血区域。在上述式(I)化合物中，在7-位的基团-OR2可以是α或β构型，但优选β构型。更优选地，在式(I)化合物中R1和R2彼此相同或不同并且各自表示氢原子，含有1-6个碳原子的烷基，任选地取代的苯基，甲酰基，含有2-5个碳原子的烷基羰基，含有7-11个碳原子的芳基羰基，含有8-15个碳原子的芳烷基羰基，氨基酸残基，或定义如下的杂环-羰基；我们特别优选R1和R2应该都表示氢原子；Ra和Rb之一表示含有1-6个碳原子的烷酰基或式-OR4的基团，其中R4表示对于R1和R2上述定义的基团和原子中的任何一个，优选是β构型，另一个表示氢原子，或者Ra和Rb一起表示氧代基团；我们特别优选Ra和Rb应该一起表示氧代基团，或者Ra和Rb之一应该表示氢原子，另一个应该表示羟基或含有1-4个碳原子的烷酰基，特别是羟基或乙酰基；所述杂环-羰基是式R3-CO的基团，其中R3表示含有3-7个环原子的杂环基团，在环原子中1-3个是选自氮原子，氧原子和硫原子的杂原子，其余原子中至少一个是碳原子。最优选式(I)的化合物是那些化合物及其药用酯，其中R1和R2都表示氢原子；并且Ra和Rb一起表示氧代基团，或Ra和Rb之一表示氢原子，另一个表示羟基或含有1-4个碳原子的烷酰基，特别是羟基或乙酰基。可以用于本专利技术的3-氧代-7β-羟基甾族化合物的实例是式(II)的那些化合物及其药用酯 其中Ra，Rb和R2定义如上，优选Ra和Rb一起表示氧代基团，或Ra和Rb之一表示氢原子，另一个表示羟基，优选是β构型，或乙酰基。在上述式(II)化合物中，在7-位上的基团-OR2可以是α或β构型，但优选是β构型。更优选地，在式(II)化合物及其药用酯中R2表示氢原子，含有含有1-6个碳原子的烷基，任选地取代的苯基，甲酰基，含有2-5个碳原子的烷基羰基，含有7-11个碳原子的芳基羰基，含有8-15个碳原子的芳烷基羰基，或定义如下的杂环-羰基；我们特别优选R2应该表示氢原子；Ra和Rb之一表示含有1-6个碳原子的烷酰基或式-OR4的基团，其中R4表示对于R2上述定义的基团和原子中的任何一个，优选是β构型，另一个表示氢原子，或者Ra和Rb一起表示氧代基团；我们特别优选Ra和Rb应该一起表示氧代基团，或者Ra和Rb之一应该表示氢原子，另一个应该表示羟基或含有1-4个碳原子的烷酰基，特别是羟基或乙酰基；所述杂环-羰基是式R3-CO的基团本文档来自技高网...

【技术保护点】
３－羟基－７－羟基甾族化合物或３－氧代－７－羟基甾族化合物或其药用酯在制备药物中的应用，所述药物用于保护防止对外周器官的缺血性损伤，和用于治疗脊髓损害诱导的损伤。

【技术特征摘要】
GB 2001-8-14 0119810.01. 3-羟基-7-羟基甾族化合物或3-氧代-7-羟基甾族化合物或其药用酯在制备药物中的应用，所述药物用于保护防止对外周器官的缺血性损伤，和用于治疗脊髓损害诱导的损伤。2.按照权利要求1的应用，其中所述甾族化合物是式(I)的化合物及其药用盐和酯 其中R1和R2彼此相同或不同并且各自表示氢原子，含有1-6个碳原子的烷基，含有2-6个碳原子的烯基，含有2-6个碳原子的炔基，含有6-10个碳原子的芳基，甲酰基，含有2-7个碳原子的烷基羰基，含有3-7个碳原子的烯基羰基，含有3-7个碳原子的炔基羰基，含有7-11个碳原子的芳基羰基，含有8-15个碳原子的芳烷基羰基，含有9-15个碳原子的芳烯基羰基，氨基酸残基，或定义如下的杂环-羰基；Ra和Rb之一表示式-Rc的基团，优选为β构型，另一个表示氢原子，或者Ra和Rb一起表示氧代基团；Rc表示含有1-6个碳原子的烷酰基，芳基羰基，其中芳基部分是含有6-10个环碳原子的芳族碳环基团，定义如下的杂环-羰基，或式-OR4的基团，其中R4表示对于R1和R2上述定义的基团和原子中的任何一个；环A， 是苯环或环己烷环；当环A是环己烷时，环B中的虚线表示碳-碳单或双键，并且n为1；或当环A是苯环时，环B中的虚线表示碳-碳单键并且n为0；所述杂环-羰基是式R3-CO的基团，其中R3表示含有3-7个环原子的杂环基团，在环原子中1-3个是选自氮原子，氧原子和硫原子的杂原子，其余原子中至少一个是碳原子；所述烷基，烯基和炔基，和所述烷基羰基、烯基羰基和炔基羰基的烷基、烯基和炔基部分为未被取代或含有下列取代基ψ中的至少一个取代基ψ羟基，巯基，卤原子，氨基，含有1-6个碳原子的烷基氨基，其中每个烷基含有1-6个碳原子的二烷基氨基，氨基甲酰基，硝基，含有1-6个碳原子的烷氧基，含有1-6个碳原子的烷硫基，羧基，烷氧羰基和含有6-10个碳原子的未取代的芳基；所述芳基，所述杂环基，和所述芳基羰基和所述芳烷基羰基的芳基部分为未被取代或含有下列取代基β中的至少一个取代基ξ取代基ψ中任何一个，含有1-6个碳原子的烷基，含有1-6个碳原子的羟烷基，含有1-6个碳原子的卤代烷基。3.按照权利要求2的应用，其中R1和R2彼此相同或不同并且各自表示氢原子，含有1-6个碳原子的烷基，任选地取代的苯基，甲酰基，含有2-5个碳原子的烷基羰基，含有7-11个碳原子的芳基羰基，含有8-15个碳原子的芳烷基羰基，氨基酸残基，或定义如下的杂环-羰基；Ra和Rb之一表示含有1-6个碳原子的烷酰基或式-OR4的基团，其中R4表示对于R1和R2...

【专利技术属性】
技术研发人员：恩斯特武尔费特，
申请(专利权)人：亨特弗莱明有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]