经皮类固醇制剂制造技术

化学式（Ⅰ）的化合物（其中Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］相同或不相同，并且每个表示桥氧基，羟基，巯基，氢原子，卤素原子，烷氧基，或者芳氧基；虚线表示在此各个碳原子对中的一对间可能存在一个单键或双键）及其酯类能够通过经皮给药给予。当以贴剂应用时它们显著有效，优选与由共聚物组成的粘合剂一起，所述共聚物包含４０到６０重量％的丙烯酸甲氧基乙酯，３０到４０重量％的丙烯酸月桂酯或甲基丙烯酸月桂酯，１０到２５重量％的极性单体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种经皮制剂，其用于包括骨质疏松症在内的疾病及相关疾病的治疗。骨质疏松症，一种骨数量减少，导致骨骼丧失其一些结构完整性的病情，此病情尤其常见于绝经后妇女。通常使用类固醇，如雌激素对其进行治疗。EP698612公开了某些11-羟基类固醇对于治疗和预防骨质疏松症，骨生成非常有效，而没有已知治疗方法的多种副作用。在此说明书中没有提及类固醇的给药方法。但是，在实施例中却显示通过注射使用所述化合物。WO 02/0024和WO 02/00225公开了使用某些7-羟基-类固醇化合物，优选3-羟基-7β-羟基-类固醇化合物，来对抗神经元细胞死亡。这些表明，为了获得快速的效果，这些化合物需要通过静脉注射给药。WO 03/015791公开了使用3-羟基-7-羟基类固醇和3-氧-7-羟基类固醇，特别是其7β-异构体，及其药用酯类，对抗外周器官如心脏或肾等的缺血性损伤。尽管两种最通用的给药方法是口服或注射，两种方法都有严重不足。药物的口服给药取决于该药物能够除在肠部机制下保持稳定之外，在胃部的酸性环境中也保持稳定，或者依赖于该药物在那种环境中受到保护。此外，人们在药物吸收的效率和方式上也不一样，因此通过口服途径实际进入血管的药量不同人之间会有很大差别。注射避免了这些不足，但是必须由熟练的或者训练过的人来操作，病人通常不喜欢，有时候非常不喜欢，而且如果注射过频繁还会引起损伤。传统上，经皮给药(也就是通过皮肤给药，但不破坏皮肤)仅用于那些作用于皮肤或快速透过肌肉组织的药物。然而，其可用与其他药物一起使用，倘若那些药物能够充分有效地和充分可预见地透过皮肤。我们现在意外地发现某些类固醇，包括EP698612，WO 02/00224和WO02/00255中的那些，可用于经皮传递。因而，本专利技术包括化学式(I)的化合物 (其中R1，R2，R3和R4相互之间相同或不相同，每个表示桥氧基，羟基，巯基，氢原子，卤素原子，烷氧基，或者芳氧基；虚线表示在此一个或两个单个的不相邻的碳原子对间可能有一个单键或双键)及其酯类在经皮给药的药物生产中的应用。本专利技术也包括经皮给药的药物制剂，其具有以上定义的化学式(I)的化合物或其酯类作为活性成分。本专利技术还包括上述定义的化学式(I)的化合物或其酯类的经皮给药粘合剂贴剂，所述贴剂由基材和基材上的粘合剂层组成，所述粘合剂中分散着至少一种化学式(I)的化合物或其酯类。本专利技术中的化合物中，优选的化合物包括那些化学式(II)化合物 (其中R1，R2，R3和R4如上述定义)及其酯类。本专利技术另一优选的化合物种类是那些化学式(III)的化合物 (其中R1a代表桥氧基，羟基，巯基或者卤素原子；R2，R3和R4如上述定义)及其酯类。本专利技术还优选的化合物种类是那些化学式(IV)的化合物 (其中R1，R2，R3和R4如上述定义)及其酯类。化学式(II)的化合物的例子包括11β-羟基-4-雄烯-3，17-二酮，其化学式为(IIa) 及其酯类。这个化合物，为本专利技术优选使用的化合物，以下称为“HAD”。化学式(III)的化合物的例子包括7α-羟基-脱氢表雄酮(7α-羟基-DHEA)，其化学式为(IIIa) 及其酯类。化学式(IV)的化合物的例子包括7β-羟基-表雄酮，以下称为7β-OHEPIA，其化学式为(IVa) 及其酯类。本专利技术中的化合物中，其R1，R1a，R2，R3或R4表示卤素原子，这可以是氟，氯，溴或碘原子，优选氯原子。其他有用的，可以当作化学式(I)的化合物使用的类固醇包括雄激素，如睾酮和3β，17β-二羟基雄烷。上面提及的化合物中，最优选7α-羟基-脱氢表雄酮，7β-羟基-表雄酮(7β-OH EPIA)和11β-羟基-4-雄烯-3，17-二酮(HAD)。经皮给药药物中的贴剂通常包含医用织物或膜的基材，其上涂附着浸渍有药物的粘合剂层。该领域内任何常用的基材均可用于本专利技术。其可以是，机织织物，无纺织物，多孔薄膜或者模塑膜，理想厚度10-100μm。机织织物，无纺织物和多孔薄膜是有用的因为它们允许水蒸气的通过，而模塑膜是有用的因为提供了一层对抗细菌的屏障并且防水。无论如何，需要注意的是粘合剂的属性对于贴剂的效用可能有重大的影响，因此对其选择需要一定注意。因此，粘合剂必须能够粘附于皮肤上，它必须提供持久的药物释放并且必须不会导致对皮肤的刺激。通常，尽管皮肤会自然挠曲并且可能湿水，粘合剂仍必须在相当长的时间内保持这些性能，如粘附后3到7天。此外，粘合剂必须不能太粘以至于当贴剂剥离时导致对皮肤的伤害。现在我们发现一类特别的粘合剂，其对于本专利技术中化学式(I)的类固醇化合物及其酯类特别有效。这些新的粘合剂包含共聚物，所述共聚物中丙烯酸甲氧基乙酯40到60重量％，丙烯酸月桂酯或甲基丙烯酸月桂酯30到40重量％，极性单体10到25重量％。衍生自共聚物中丙烯酸甲氧基乙酯的单位量应该是40到60重量％，更优选45到55重量％。如果其含量大于60重量％，聚合过程中会发生胶凝，得到的共聚物就变的不溶。并且，共聚物的黏度差。另一方面，如果甲基丙烯酸甲氧基乙酯的量少于40％，粘合剂中的药物可溶度降低，并且在其它情况下可实现的相对高的药物负荷却无法达到。第二个共聚单体，丙烯酸月桂酯和或甲基丙烯酸月桂酯，在共聚物中单体数量是30到40重量％。其存在增强了粘合剂的黏附力，而且，当与丙烯酸甲氧基乙酯结合时，它为溶解本专利技术中使用的类固醇以及吸收促进剂(如果使用的话)提供了合适的条件。如果共聚物中丙烯酸月桂酯和或甲基丙烯酸月桂酯的单体数量低于30重量％，无法达到足够的疏水性。另一方面，如果量大于40％，共聚物变的过于疏水，药物溶解度降低。如果使用2-乙基己基丙烯酸酯或2-乙基己基甲基丙烯酸酯取代月桂酯类似物，由于2-乙基己基的链长度短于月桂基的，得到的共聚物溶解疏水药物和吸收促进剂的能力将会降低。另一方面，如果使用长链的十八烷丙烯酸酯或十八烷甲氧丙烯酸酯取代月桂酯类似物，粘合剂的黏合力将会很差。本专利技术中使用的共聚物中第三个必需的单体是极性单体。它为共聚物提供更高的内聚力而不会破坏其它上面提到的所需的性能，而且它能提高聚合物间的交联。它在共聚物中量的应该是10到25重量％每共聚物单位。少于10重量％的极性单体将无法提供足够的内聚力，而多于25％将会导致共聚物极性太强，黏合力就会降低。合适的极性单体的例子包括丙烯酸，甲基丙烯酸，丙烯酰胺，甲基丙烯酰胺，N-乙烯基-2-吡咯烷酮，N，N-二甲基丙烯酰胺，丙烯酸-2-羟乙基酯和醋酸乙烯酯。它们可以单个使用或者组合两个或更多使用。其中，优选丙烯酸，N-乙烯基-2-吡咯烷酮和丙烯酸-2-羟乙基酯，最优选N-乙烯基-2-吡咯烷酮，可以单独也可以与其它至少一种极性单体联合。在任何情况下，我们尤其优选衍生自N-乙烯基-2-吡咯烷酮的单位组成共聚物的5重量％，倘若极性单体的重量，如上述，为共聚物的10到25重量％。如同上面提到的，根据本专利技术的吸收促进剂可以被包含在粘合剂组合物中。这类吸收促进剂的实例包括脂肪酸酯，如棕榈酸异丙酯和十四酸异丙基酯；甘油酯，如甘油单月桂酸酯和甘油单油酸酯；酰胺，如二乙十二酸酰胺；和中性表面活性剂，如聚乙二醇二甲醚。不过，这些物质在本领域广为人知，而且任一个常规的吸收促进剂均可使用本文档来自技高网...

【技术保护点】
化学式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊（Ⅰ）（其中Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］相互之间相同或不相同，并且每个表示桥氧基，羟基，巯基，氢原子，卤素原子，烷氧基，或者芳氧基；虚线表示在此一个或两个各自的不相邻的碳原子对间可能有一个单键或双键）及其酯类在经皮给药药物生产中的应用。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JR默里，神山文男，E武尔费德，
申请(专利权)人：亨特弗莱明有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]