包括CDK抑制剂和顺铂的联合制造技术

一种联合，包括ＣＤＫ抑制剂和顺铂。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及适于治疗癌症和其它增殖性疾病的药物联合。
技术介绍
哺乳动物细胞周期的启动、进行和结束受对细胞生长至关重要的各种细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)复合物的调控。这些复合物包括至少一种催化亚基(CDK自身)和一种调节亚基(细胞周期蛋白)。对细胞周期调控的一些比较重要的复合物包括细胞周期蛋白A(CDK1-也称为cdc2，和CDK2)、细胞周期蛋白B1-B3(CDK1)、细胞周期蛋白C(CDK8)、细胞周期蛋白D1-D3(CDK2，CDK4，CDK5，CDK6)、细胞周期蛋白E(CDK2)、细胞周期蛋白K和T(CDK9)和细胞周期蛋白H(CDK7)。这些复合物中的每一种涉及细胞周期的特定期。通过与其它蛋白的短暂缔合以及它们细胞内定位的变化，CDK的活性在翻译后被调节。肿瘤发展与基因改变和CDK及其调节剂的下调密切相关，这表明CDK抑制剂可为有用的抗癌治疗药。实际上，早期结果表明转化细胞和正常细胞在它们对例如细胞周期蛋白A/CDK2的需求上有差别，因而有可能开发出新的抗肿瘤药，没有常规细胞毒性和细胞抑制药物所观察到的常见宿主毒性。CDK的功能是磷酸化并因此激活或去激活特定蛋白，包括例如成视网膜细胞瘤蛋白、核纤层蛋白、组蛋白H1和有丝分裂纺锤体的成分。由CDK介导的催化步骤涉及从ATP到大分子酶底物的磷酰-转移反应。已发现几类化合物(在例如N.Gray，L.D étivaud，C.Doerig，L.Meijer，Curr.Med.Chem.1999，6，859中有总结)因由于CDK特异性ATP拮抗作用而具有抗增殖性能。Roscovitine为化合物6-苄氨基-2-[(R)-1-乙基-2-羟基乙基氨基]-9-异丙基嘌呤。Roscovitine已被证实为细胞周期蛋白依赖性激酶尤其是CDK2的有效抑制剂。这种化合物当前正被开发成抗癌药。CDK抑制剂被认为阻断了细胞周期G2/M期的细胞途径。众所周知，本领域中经常联合给予活性药剂以使治疗方案最佳。例如，文献报道联合长春瑞宾和顺铂能提高晚期非小细胞肺癌患者的存活率超过单独利用顺铂得到的存活率[Oncology News International，第7卷第11期，1998年11月]。其它研究报道了使用紫杉醇和顺铂的联合治疗晚期卵巢癌[Trent Institute for Health Services Research，Universities ofLeicester，Nottingham and Sheffield，1997，Guidance Note 97/05]，和顺铂和肾上腺素的联合治疗原发性肝癌[Oncology，第14卷第1期，2000年1月]。联合治疗的其它例子包括使用顺铂和5-氟尿嘧啶(5-FU)治疗局部头颈癌[Hunis等人；Proc.Annu.Meet.Am.Soc.Clin.Oncol；13A921，1994]，和使用顺铂与拓优得(tomudex)、左亚叶酸和5-FU治疗局部晚期或转移性头颈癌[Caponigro等人；Proceedings of the 1999 AACR NCI EORTC InternationalConference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics，作为Clinical CancerResearch的增刊出版，第5卷，1999年11月，ISSN 1078-0432]。本专利技术设法提供已知药剂的新型联合，该联合尤其适于治疗增殖性疾病，尤其是癌症。更具体地，本专利技术集中于与联合使用特定药剂有关的令人惊奇和出乎意料的效果。专利技术概述第一方面，本专利技术提供包括CDK抑制剂和顺铂或其衍生物或前体药物的联合。第二方面提供包括根据本专利技术的联合与药物可接受载体、稀释剂或赋形剂混合的药物组合物。第三方面涉及根据本专利技术的联合在制备治疗增殖性疾病的药物中的用途。第四方面涉及包括CDK抑制剂和顺铂或其衍生物或前体药物的药物制品，作为在治疗中同时、依次或分别使用的联合制剂。第五方面涉及治疗增殖性疾病的方法，所述方法包括同时、依次或分别为患者给药CDK抑制剂和顺铂或其衍生物或前体药物。第六方面涉及CDK抑制剂在制备治疗增殖性疾病的药物中的用途，其中所述治疗包括同时、依次或分别为患者给药CDK抑制剂和顺铂或其衍生物或前体药物。第七方面涉及CDK抑制剂和顺铂或其衍生物或前体药物在制备治疗增殖性疾病的药物中的用途。第八方面涉及CDK抑制剂在制备治疗增殖性疾病的药物中的用途，其中所述药物用于与顺铂或其衍生物或前体药物的联合治疗。第九方面涉及顺铂或其衍生物或前体药物在制备治疗增殖性疾病的药物中的用途，其中所述药物用于与CDK抑制剂的联合治疗。详细描述药物联合的效果本质上是不可预料的，经常存在一种药物部分或完全抑制另一种药物的效果的倾向。本专利技术基于令人惊奇的发现，即同时、分别或依次联合给药顺铂和roscovitine不会导致两种药剂之间的任何有害相互作用。出人意料的这种拮抗相互作用的缺乏对临床应用至关重要。在优选的实施方案中，与分别给药的任何一种药物相比，顺铂和roscovitine的联合能产生增强的效果。这种发现的令人惊奇特性与根据现有技术预料的大不相同。下面阐述的优选实施方案适用于本专利技术的所有上述方面。化合物顺-二氨二氯铂(II)，通常称为顺铂或顺-DDP，是已知的在临床尤其睾丸癌治疗中广泛使用的抗癌药。分子结构相对简单，由处于顺式位置的两个氯配体和两个NH3配体组成，形成环绕中心铂原子的四角形(正方形)平面结构。顺铂以电中性、四配位铂络合物的形式存在。但是，研究表明二水合(活化)形式促进与DNA的结合。通常以无菌盐水溶液的形式静脉给药顺铂到血流中。由于血流中氯化物浓度高，因此药物完整保持其中性形式。然后其通过扩散进入细胞，在那里由于细胞内氯化物浓度低很多而发生水解。水解将中性分子转变成活化水合络合物，其中两个氯化物配体都被水分子替代产生带正电荷的物种。活化形式为双官能亲电子剂，其能与DNA碱基对发生亲核取代。顺铂具有类似于双官能烷化剂的生物化学性质，在DNA中产生链间、链内和单官能加合物交联。最普遍的形式是1，2-链内交联。在这种加合物中，铂共价地结合到相邻嘌呤碱的N7位上。因此，DNA未解旋并向大沟弯曲。其它铂-DNA加合物包括单官能和1，3-和更长范围的链内、链间和蛋白质-DNA更联。研究表明大多数加合物涉及鸟嘌呤残基，因为这些提供了氢与胞嘧啶键合的三个位点，从而与腺嘌呤和胸腺嘧啶之间可能的两个氢键相比能产生更大的稳定性。顺铂-DNA加合物的形成使DNA结构扭曲，这又导致复制和转录的中断。另外，顺铂-DNA加合物的形成通过阻断和减缓修复蛋白，或消极地改变核苷酸剪切修复(NER)蛋白尤其是XPA的功能来破坏细胞修复自身的能力。CDK抑制剂优选为CDK2和/或CDK4的抑制剂。CDK抑制剂更优选选自Roscovitine、Purvalanol A、Purvalanol B、奥罗莫星和其它2，6，9-三取代的嘌呤，如WO 97/20842、WO 98/05335(CV Therapeutics)、WO99/07705(Regents ofthe University of Californi本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种联合，包括CDK抑制剂和顺铂。2.根据权利要求1所述的联合，其中CDK抑制剂为CDK2或CDK4的抑制剂。3.根据权利要求1或2所述的联合，其中CDK抑制剂选自roscovitine、purvalanol A、purvalanol B和奥罗莫星。4.根据任一前述权利要求所述的联合，其中CDK抑制剂为roscovitine。5.一种药物组合物，包括根据任一前述权利要求所述的联合和药物可接受载体、稀释剂或赋形剂。6.根据权利要求1至4中任一项所述的联合在制备治疗增殖性疾病的药物中的用途。7.一种药物制品，包括CDK抑制剂和顺铂，作为在治疗中同时、依次或分别使用的联合制剂。8.根据权利要求7所述的药物制品，其中CDK抑制剂为CDK2或CDK4的抑制剂。9.根据权利要求7或8所述的药物制品，其中CDK抑制剂选自roscovitine、purvalanol A、purvalanol B和奥罗莫星。10.根据权利要求7至9中任一项所述的药物制品，其中CDK抑制剂为roscovitine。11.根据权利要求7至10中任一项所述的药物制品，用于在治疗中分别或依次使用，其中依次给药顺铂和CDK抑制剂。12.根据权利要求7至11中任一项所述的药物制品，以包括药物可接受载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物的形式存在。13.根据权利要求7至12中任一项所述的药物制品，用于治疗增殖性疾病。14.根据权利要求13所述的药物制品，其中增殖性疾病为癌症。15...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿索斯·贾内拉博尔拉多里，
申请(专利权)人：西克拉塞尔有限公司，
类型：发明
国别省市：